产品工艺研发总结报告内容 要求 1.产品概述
产品名称及结构,分子式 中文通用名 英文通用名 中文化学名 英文化学名 结构式 分子式 分子量
理化性质
质量标准 企业内控标准 客户要求标准 中国药典标准 美国药典标准 欧洲药典标准
其它有关国家药典标准
药理作用与临床适应症
储存
2.生产工艺流程图
化学反应流程图
工艺流程图(方块图) 设备流程图 3.工艺描述 4.原辅材料规格
原辅材料名称,规格与供应商
包装材料名称,规格与供应商 5.结构确证图谱
元素分析数据
红外光谱
紫外光谱
核磁共振图谱 5.4.1氢谱 5.4.2碳谱 5.4.3相关谱 5.4.4其它谱
5.5 质谱
5.5.1普通质谱
5.5.2高分辨质谱
5.6粉末X-衍射图谱
5.7差热分析图谱
5.8热重分析图谱 6.工艺研究 6.1工艺路线的选定
6.1.1国内外文献工艺的综述 6.1.2合成路线选定的理由 6.1.3专利侵权分析报告 6.2 工艺参数的优化
6.2.1在不产生杂质的条件下,尽量合并反应步骤
6.2.2在不影响收率和质量的条件下,尽量减少媒和其他辅助原料 6.2.3尽量避免采用无水,无氧,易燃,易爆炸,易中毒工艺 6.2.4尽量避免采用高污染工艺
6.2.5尽量减少甚至避免采用价格昂贵的原辅料 6.2.6尽可能对原辅料进行回收套用
6.2.7采用优选法对温度,压力,反应时间及其它参数进行优化 6.3 纯中间体及对照品的制备 6.4 杂质研究
6.4.1 杂质的鉴定,分离和制备
6.4.2 杂质的关联性研究(原料带入?副产物?副反应?) 6.4.3 杂质的消除和避免 6.4.4 杂质的限度确定 6.5 晶型研究
6.5.1上市产品晶型,有专利保护,无专利保护晶型
6.5.2 试验过的结晶条件及此条件下取得晶型,附X-衍射图谱和DSC图谱 6.5.3 小结:得到多少种晶型?有无新晶型?各晶型是否会发生转化? 6.6 溶剂残留研究
避免使用一类溶剂,控制使用二类溶剂 6.7 确定进入GMP的反应步骤 6.8 小试放大(公斤级试验) 6.8.1试验规模
6.8.2与原始工艺差异及其改变理由 6.8.3小试放大确定的成熟工艺
6.8.4小试成熟工艺三批数据总结(连续三批) 6.8.5小试试验总批次,数据汇总及小结分析报告 6.9中试放大 6.9.1试验规模
6.9.2与小试工艺差异及其改变的理由 6.9.3中试放大确定的工艺
6.9.4中试成熟工艺三批数据总结(连续三批) 6.9.5中试试验总批次,数据汇总及小结分析报告 6.10 数据统计分析(数据统计分析表) 7.各步反应终点控制 7.1方法 7.2指标
7.3方法学论证 7.4应用验证 7.5结论 8.中间体质量控制 8.1方法
8.2指标(按照工艺路线的特点和终产品质量控制的需要合理选择) 8.3方法学论证 8.4应用验证 8.5结论
9.原材料及供应商的确定
9.1原料杂质对产品质量的影响研究 9.2原料质量标准的确定
9.3各供应商连续三次产品样品检验报告及有关情况报告 9.4供应商的确定 10.包装
10.1包装方式的选择
10.2 模拟包装的稳定性考察 10.3 包装材料的选定
10.4 包装材料供应商的确定 11.EHδ研究
11.1风险评估(各步反应有可能发生火灾,中毒,污染和其他事故的风险) 11.2应急预案
11.3“三废”总量估算 11.4“三废”处理建议方案 12.技术经济指标
12.1原辅料名称,规格,单耗 12.2操作工时,生产周期 12.3动力消耗,定额 12.4收率,成本 13.综合分析
13.1收率
13.2成本有无竞争性
13.3质量是否稳定,处于什么水平
13.4原料是否易得,质量是否稳定(包括杂质)?价格是否合理/ 13.5是否适合工业化生产 13.6工艺的重现性
13.7生产结果释放的精确性(体积:﹢﹣5%,重量:﹢﹣2%) 13.8尚有哪些地方需要改进
中试放大的研究内容 一.概述: 工艺过程—在生产过程中凡直接关系到化学合成反应或生物合成途经的次序,条件(配料比,温度,反应时间,搅拌方式,后处理方法和精制条件等)统称为工艺条件.其他过程则称为辅助过程.二.中试放大的目的
中试放大的目的是验证,复审和完善实验室(小试和公斤级放大)所确定的反应条件,及研究选定的工业化生产设备结构,材质,安装和车间布置等,为正式生产提供数据,以及物质的数量,质量和消耗等.三.中试放大的重要性和方法
化学制药工艺研究的实验室工艺完成后,即药品工艺路线经论证确定后,一般需要经过比小试规模放大50-100倍的中试放大,以便进一步研究在一定规模装置中各步反应条件变化规律,并解决实验室阶段未解决或尚未发现的问题. 开发中也需要一定数量的样品,以供应临床试验和作为药品检验及留样观察,根据药品剂量大小,疗程长短,通常需要提供工业级数量,这在实验室条件所难以实现的. 生产许可证的申请也需要提供三批工业生产化的合格产品. 工艺路线后,每步化学合成反应不会因小试，中试放大和大型生产条件不同而有明显的变化，但各步最佳工艺条件，则随实验规模和设备条件的不同而有可能加以调整。
中试放大的方法有经验放大法，相似放大法和数学模拟放大法。
经验放大法—主要凭经验通过逐渐放大（中间装置，中型装置，大型装置）来摸索反应器的特征。在合成药物的工艺研究中，中试放大主要采用经验放大法，也是化工研究中的主要方法。
相似放大法—主要应用相似理论进行放大。使用于物理过程，有一定局限性（非线性）。
数学模拟放大法—应用计算机技术的放大法，它是今后发展的主要方向。
四、中试放大的研究
1、生产工艺路线的复审
一般情况下，合成单元反应的方法和生产工艺路线应在实验室阶段就基本选定，在中试放大阶段，只是确定具体工艺操作和条件以适应工业生产，但是但选定的工艺路线和工艺过程，在中试放大时暴露出难以克服的重大问题时，就需要复审实验室工艺路线，修正其工艺过程。
2、设备材质与型式的选择
开始中试放大时应考虑所需各种设备的材质和型式，并考查是否合适，尤其是应注意接触腐蚀性材料的设备材质和反应物及反应产物与设备材质会否产生变化等选择相应的材质。
3、搅拌器型式与搅拌速度的选择
药物合成反应中的反应大多是非均相反应，其反应热效应较大。在实验室中由于物料体积小，搅拌效率好，传热、传质的问题表现不明显，但是在中试放大时，由于搅拌效率的问题，使传热、传质的问题就突出地暴露出来。因此，中试放大时必须根据物料性质和反应特点注意研究搅拌器的型式，考察搅拌速度对规律的影响，特别是在固-液非均相反应时，要选符合反应要求的搅拌器型式和适宜的搅拌速度。
4、反应条件的进一步研究
实验室阶段获得的最佳反应条件不一定符合中试放大要求。应该就其中的主要的影响因素，如放热反应中的加料速度，反应罐的传热面积与传热系数，以及制冷剂等因素进行深入的研究，掌握它们在中试装置中的变化规律，以得到更适合的反应条件。
5、流程与操作方法的确定 在中试放大过程中，我们解决了因人、机、料、法、环等诸方面的问题，取得可符合质量要求及一定的技术经济指标后经审查合格则可以把工艺流程与操作方法加以确定作为工业生产的依据。
在中试放大阶段由于处理物料的增加，因而必须要考虑生产的安全性和反应所带来的“三废”的处理及物料后处理的方法等，从而达到文明生产、清洁生产的要求。
说明
产品工艺研发总结报告内容要求，主要对新药研发上市前整个过程的工作总结。对于医药或客户所提出的化工中间体来说，有些内容就可以省略，哪些可以省，那些不可以省则根据实际情况而定。
2007.3.21
