改变国内生产药品的有效期技术审评资料
技术要求
1.目的
进一步提升我省药品研发整体水平，规范申请人对变更药品有效期补充申请申报资料的撰写，提高申报质量。 2.适用范围
适用于《药品注册管理办法》的“药品补充申请注册事项及申报资料要求”第22项：改变国内生产药品的有效期。 3.依据
《药品注册管理办法》（国家食品药品监督管理局令第28号） 《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》（《中国药典》2010年版二部附录XIX C）
《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则》国家食品药品监督管理总局通告（2015年第3号）
《中药、天然药物稳定性研究技术指导原则》（国食药监注[2006]678号）
《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》（国食药监注[2008]242号）
《已上市中药变更研究技术指导原则》(国食药监注[2011]472号) 4.申报资料的项目及相关要求
4.1药品批准证明文件及其附件的复印件
包括与申请事项有关的本品各种批准文件，如药品注册批件（或药品再注册批件）、补充申请批件、药品标准颁布件、药品标准修订批件和统一换发药品批准文号的文件等，附件包括上述批件的附件，应当包括药品质量标准（除执行标准为《中国药典》标准以外，其他均应提供）、说明书备案件等。 4.2 证明性文件
《药品生产许可证》及其变更记录页、营业执照、《药品生产质量管理规范》认证证书复印件。 4.3 具体变更情况及说明变更原因
应说明变更前后药品有效期，具体描述变更情况及变更原因，延长药品有效期不得超过长期稳定性试验已完成的时间，药品有效期最长不得超过五年。 4.4药学研究资料
4.4.1连续3个批号的样品检验报告书
需提供连续3个批号样品的按现行质量标准检验的检验报告书。 4.4.2稳定性研究试验资料 4.4.2.1样品信息
应提供完整的试验用样品信息，包括品名、规格、包装规格、批号、批生产量、内包装材料或包装情况、原料药来源、生产时间、生产者、生产地点以及主要生产设备（名称、型号、生产能力范围）等。
试验用样品原则上要求连续三批上市生产规模的药品。如果有充分的理由，也可采用中试规模产品进行稳定性试验。
4.4.2.2稳定性研究的试验方法
（1）应提供稳定性研究方案，方案应包括稳定性考察条件（注明温度、湿度范围，或其他特殊条件）、考察项目和考察时间点的设置情况，试验开始时间、检验依据、检测分析方法及判定标准。有效期变更主要依据长期留样稳定性试验结果。
（2）长期试验一般应在温度25±2℃、相对湿度60%±5%或温度30±2℃、相对湿度65%±5%条件下进行试验。
对于直接接触药品包材为半渗透性容器的液体、半固体制剂，例如低密度聚乙烯药用滴眼剂瓶、聚丙烯药用滴眼剂瓶、口服液体药用聚丙烯瓶、口服液体药用高密度聚乙烯瓶、口服液体药用聚丙烯瓶、口服液体药用聚酯瓶等，其稳定性研究应符合《中药、天然药物稳定性研究技术指导原则》、《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则》和中国药典2010 年版二部中《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》等相关指导原则的要求，即长期试验应在温度25±2℃、相对湿度40%±5%，或温度30±2℃、相对湿度35%±5%的条件下进行，并考察水分或溶剂等损失情况。长期试验是在25℃±2℃/40%RH±5%RH或是在30℃±2℃/35%RH±5%RH条件下进行，由研究者自行决定。
（3）考察时间点按《中国药典》所附指导原则进行设置，长期试验时间点一般应为0、
3、
6、
9、
12、
18、
24、36个月等。
（4）考察项目应根据质量标准和《中国药典》所附指导原则设置。一般应选择在产品保存期间易于变化，并可能会影响到药品的质量、安全性和有效性的项目，所选取的项目应能较全面、客观地反映产品的稳定性。主要包括物理、化学、生物学和微生物学等方面的指标，以及稳定剂的含量（如，抗氧剂、抑菌剂）和制剂功能性测试(如，定量给药系统)等。对于微生物学指标（无菌、细菌内毒素、微生物限度等），可在起始点、终点考察。另外，还应根据高湿或高温/低湿等试验条件，增加吸湿增重或失水等项目。 原料药的考察项目通常包括：性状（外观、旋光度或比旋度等）、酸碱度、溶液的澄清度与颜色、杂质（工艺杂质、降解产物等）、对映异构体、晶型、粒度、干燥失重/水分、含量等。另外，还应根据品种的具体情况，有针对性地设置考察项目，如聚合物的黏度、分子量及分子量分布等；无菌原料药的细菌内毒素/热原、无菌、可见异物等。
制剂的考察项目通常包括：性状（外观）、杂质（降解产物等）、水分和含量等。另外，还应根据剂型的特点设置能够反映其质量特性的指标，如固体口服制剂的溶出度，缓控释制剂、肠溶制剂、透皮贴剂的释放度，吸入制剂的雾滴（粒）分布，脂质体的包封率及泄漏率等。
（5）所用分析方法应经过充分的验证，并能指示制剂的稳定性特征。增加质量标准以外的考察项目或采用非质量标准的检测方法，应按照《药品质量标准分析方法验证指导原则》及《中药质量标准分析方法验证指导原则》要求提供方法学验证资料。
（6）应当注明稳定性试验所用主要仪器设备（名称、型号、生产能力范围）、数据采集处理所用工作站及版本。不建议使用N2000、Easy3000等未通过体系认证的液相工作站。
（7）应当注明稳定性试验所用对照品的来源、批号、含量；采用工作对照品的，应提供完整的标定记录。
（8）应当注明稳定性试验是否按照药品上市注册时批准的稳定性试验方案进行，如不一致，如检查项目和实验方法发生变化，需按照药品注册标准变化等有关技术要求进行相应的研究工作。
4.4.2.3提供稳定性试验结果
以数据汇总表形式提供稳定性试验结果。汇总表应包括批号、规格、考察时间（包括具体试验日期）、考察项目及限度要求、考察结果（有具体测试数值的项目应提供具体数值，不能以符合规定描述）及与0月检测结果进行比较的变化率等信息。同时，应当与变更前稳定性试验数据进行比较。
4.4.2.4提供稳定性研究实验图谱
需目视检查的项目（如薄层色谱、显微鉴别等）应提供相应的彩色照片，照片应按试验时间整理，注明试验条件、试验日期、样品编号等信息，并由实验操作者签名确认，并由质量负责人签名复核。
IR、UV、HPLC、GC等需提供原始实验图谱的复印件，根据考察项目、批号等按试验时间顺序分类整理、编号，并建立图谱索引目录，说明图谱的试验内容。图谱上应有带存盘路径的原始数据文件名、数据采集时间、全部色谱峰的参数（保留时间、峰高、峰面积、定量结果、积分标记线、理论塔板数、拖尾因子、分离度等）等详细试验信息，并由实验操作者签名确认，并由质量负责人签名复核。有关物质图谱应按质量标准规定的比例打印。
4.4.2.5稳定性研究结果评价
对试验结果进行分析评价并得出初步的结论。比如采用图表进行趋势分析，判断各考察时间点的所有项目是否全部合格，各考察项目随时间的变化情况及趋势，是否有变化异常的数据及引起变化的原因，如果稳定性数据表明试验样品的降解与批次间的变异均非常小，从数据上即可明显看出所申请的有效期是合理的，此时通常不必进行正式的统计分析，只需陈述省略统计分析的理由即可。如果稳定性数据显示试验样品有降解趋势，且批次间有一定的变异，则应通过统计分析的方法确定其有效期，即将平均曲线的95%单侧/双侧置信限与认可标准的相交点所对应的时间点作为有效期。如果分析结果表明批次间的变异较小（对每批样品的回归曲线的斜率和截距进行统计检验），即P值＞0.25（无显著性差异），最好将数据合并进行整体分析评估。如果批次间的变异较大（P值≤0.25），则不能合并分析，有效期应依据其中最短批次的时间确定。 4.5修订的药品说明书样稿、药品标签样稿及其详细修订说明
应提供修订的药品说明书样稿、药品标签样稿及其详细修订说明。
