双膦酸盐在恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病的合理应用
2011-07-06 16:30点击次数：476发表评论
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▲ 华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤中心 于世英
编者按：日前，国家药品不良反应监测中心发布了第37期《药品不良反应信息通报》，通报双膦酸盐药物的严重不良反应。国家食品药品监督管理局提醒广大医务人员、公众和药品生产企业关注双膦酸盐药物安全性问题，警惕相关风险。双膦酸盐在恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病中的合理应用值得重视。
2011年4月中旬，国家食品药品监督管理局对双膦酸盐类药物提出了安全性警示。这在广大医务工作者中引起了反响。双膦酸盐类药物在中国已经有20年的使用历史，在肿瘤骨转移领域和骨质疏松领域广泛应用。那么如何合理、安全地使用双膦酸盐呢？
中国抗癌协会癌症姑息治疗与康复专业委员会成立于1994年，旨在推动癌症康复与姑息治疗学术的发展，以循证医学为基础做好姑息治疗工作。为使恶性肿瘤骨转移及骨质疏松患者摆脱骨疼痛、减少骨相关事件（SRE），提高患者的生活质量而努力。在孙燕院士的倡导下，2006年中国抗癌协会癌症姑息治疗与康复专业委员会组织多学科专家，制定了《恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊疗专家共识》，其中对如何合理使用双膦酸盐给予了指导性的建议。之后每年都根据最新研究进展对《共识》进行更新，将规范化治疗的推广工作不断拓展。
什么是双膦酸盐？
双膦酸盐疗效获证
双膦酸盐是焦膦酸盐分子的稳定类似物。破骨细胞聚集于矿化骨基质后，通过酶水解作用而导致骨重吸收，而双膦酸盐恰恰可以抑制破骨细胞介导的骨重吸收作用，还可抑制破骨细胞的成熟，并抑制成熟破骨细胞的功能和破骨细胞在骨质吸收部位的聚集，同时抑制肿瘤细胞扩散、浸润和黏附于骨基质。双膦酸盐可治疗高钙血症及骨痛，亦可治疗和预防骨转移及骨质疏松患者的SRE。SRE对恶性肿瘤骨转移及骨质疏松患者的生活质量具有至关重要的影响，SRE包括病理性骨折；脊髓压迫；为了缓解骨痛、预防和治疗病理性骨折或脊髓压迫而进行放疗；骨骼手术；改变抗癌方案以治疗骨痛；恶性肿瘤所致高钙血症。
临床研究已经证实，双膦酸盐可有效治疗恶性肿瘤的骨转移。正如英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）建议，这类药物目前正被广泛用于治疗晚期乳腺癌患者的骨并发症。而随后的临床研究证明，双膦酸盐可预防乳腺癌骨转移患者发生SRE。乳腺癌骨转移患者的预期生存期如果≥3个月，且肌酐低于3.0 mg/dl，则在接受化疗和激素治疗的同时应及时给予双膦酸盐治疗。
三代双膦酸盐活性不同
由于双膦酸盐化学结构中与中心碳原子连接的侧链不同，因此双膦酸盐类药物的活性亦有所不同。
第一代双膦酸盐以氯屈膦酸盐为代表，该药于30年前开始用于临床。用量和用法：氯屈膦酸二钠，口服1600 mg/d，共3～4周，主要经肾脏清除，因此在治疗过程中一定要保持摄入足够的水分。氯屈膦酸二钠胶囊应整粒吞服，剂量为1600 mg/d，建议单次用药，若日剂量高于1600 mg，超过的部分建议作为第二剂量分次给药。在任何情况下都不能将氯屈膦酸盐与含有钙或其他二价阳离子的牛奶、食物或药物同服，因为其会减少氯屈膦酸盐的吸收。
第二代为含氮的双膦酸盐，包括帕米膦酸钠、阿仑膦酸钠，抑制骨吸收的作用强于第一代药物。用量和用法：帕米膦酸盐60～90 mg，静脉滴注>2 h，1次/3～4周。
第三代为具有杂环结构的含氮双膦酸盐唑来膦酸和不含环状结构含氮的伊班膦酸，在作用强度和疗效方面比第二代又有了进一步提高。用量和用法：唑来膦酸4 mg，静脉滴注>15 min，1次/3～4周；伊班膦酸4~6 mg静脉滴注>15 min，1次/3～4周。伊班膦酸治疗转移性骨病常规剂量：4~6 mg，每3～4周静脉滴注1次，每次滴注不短于15 min。有研究探索伊班膦酸的负荷剂量：6 mg/d，连续3天静脉滴注或4 mg/d，连续4天静注，以后每3～4周常规使用1次。伊班膦酸负荷剂量可快速缓解转移性骨痛患者伴随的严重疼痛。其临床疗效及安全性在进一步研究中。
如何合理的使用双膦酸盐？
双膦酸盐类药物已经广泛的应用于临床治疗，鉴于国家药品食品监督管理局的安全性警示，我们该如何合理地使用呢？
适应证和用药时机
关于双膦酸盐适应证和用药时机的专家观点见下表。
使用方法及注意事项
（1）使用双膦酸盐前应检测患者肾功能及血清电解质水平，重点关注血清肌酐、血清钙、磷酸盐、镁等指标。
（2）临床研究表明，第一代氯屈膦酸盐、第二代帕米膦酸盐和第三代唑来膦酸和伊班膦酸盐都具有治疗恶性肿瘤骨转移的作用，都可用于治疗高钙血症、骨痛，预防和治疗骨转移相关事件。既往临床研究结果显示，第三代双膦酸盐唑来膦酸和伊班膦酸具有疗效好、毒性低和使用更方便的优点。
（3）选择药物应考虑患者的一般状况、疾病情况以及同时接受的治疗药物；静脉使用唑来膦酸或伊班膦酸具有输注时间更短的优势。
（4）双膦酸盐可与放疗、化疗、内分泌治疗、止痛药联用。
（5）长期使用双膦酸盐应每天补充钙（500 mg）和适量维生素D。
（6）对于肾功能不全（肌酐清除率>30ml/min）的患者中除口服氯膦酸盐和伊班膦酸无需调整剂量外，其他双膦酸盐应根据不同产品的说明书进行减量调整或延长输注时间。
（7）鉴于有文献报告少数患者在长期使用双膦酸盐后有发生颌骨坏死的风险，因此使用前应注意进行口腔检查、对口腔疾病进行适当的预防性治疗。双膦酸盐用药期间，应注意口腔卫生，尽量避免包括拔牙在内的口腔手术。如治疗期间无诱因或口腔操作后出现颌面部骨暴露、不能愈合，应立即停用双膦酸盐，并尽早联系专科处理。
双膦酸盐停药时机
（1）双膦酸盐用于乳腺癌患者治疗和预防SRE的临床研究中，中位用药时间为6~18个月，已有用药2年以上的安全性数据。因此，对可能从长期用双膦酸盐治疗获益的恶性肿瘤骨转移患者，用药时间可达2年。
（2）停药指征：用药过程中监测到与双膦酸盐明确相关的严重不良反应；治疗过程中肿瘤病情明显恶化，出现其他脏器转移并危及生命；临床医生认为继续用药患者不能获益时需要停药。但专家组指出，经其他治疗骨痛缓解不是双膦酸盐的停药指征。
三大热点问题的专家观点
双膦酸盐预防骨转移适于所有患者？
尽管有研究提示，双膦酸盐可能预防骨转移，而且可能具有潜在的预防内脏转移的作用，但有关双膦酸盐预防骨转移的临床研究仍在进行中。对于没有骨转移影像学证据及出现骨外转移但没有骨转移证据的患者，目前均不推荐双膦酸盐预防骨转移。目前也不推荐双膦酸盐用于预防骨丢失以外的术后辅助治疗。
对乳腺癌患者CTIBL如何调整用药？
乳腺癌患者抗肿瘤治疗引起的骨丢失（CTIBL）可发生在老年、化疗、激素治疗尤其是卵巢功能抑制和芳香化酶抑制剂（AI）治疗后的患者中。根据ASCO骨健康指南，医生应根据患者骨密度（BMD）检测结果考虑是否使用双膦酸盐。ASCO指南建议：所有年龄>65岁的患者，以及60～64岁但具有任何一项危险因素（包括骨质疏松家族史、体重-1.0时不建议使用双膦酸盐。双膦酸盐治疗骨质疏松和治疗骨转移的用法不同，可每3～6个月使用1次，并应根据治疗后BMD评分的改变情况来调整用药。
发生SRE后是否可换药预防再次SRE？
如果在应用膦酸盐的中发生了某些特殊的SRE（高钙、骨手术、放疗），作为临床研究的观察终点会停止使用该类药物，但临床实践可继续用药。如果在双膦酸盐治疗期间发生了SRE，则可考虑换用另外一种双膦酸盐，但换药是否获益还有待更多的临床研究数据的证实。
——引自《医师报》
