妊娠期肝内胆汁淤积症 （Intrahepatic Cholestasis Pregnancy, ICP）
【概述】
妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）是一种重要的妊娠并发症，在妊娠期出现皮肤搔痒、黄疸、血胆酸升高是其临床特点和生化改变。妊娠终止后临床症状消失，对孕产妇预后无不良影响。因ICP可能引起早产、胎儿窘迫和胎儿宫内死亡，使围产儿发病率和死亡率增加，现已引起临床的充分重视。
以往对妊娠期肝内胆汁淤积症有多种命名，由此也反映了对ICP病因、病理的认识过程。最初因同一患者每次妊娠发生黄疸而发现本症，命名为“妊娠复发性黄疸”、“特发性妊娠黄疸”，认识到仅发生于妊娠期，孕产妇预后良好；60年代根据本症的病理特征，Haemmerli(1966年)首次提出妊娠期肝内胆汁淤积症的命名，与其它胆汁淤积症区别。
【ICP的流行病学】
1.种族地域：ICP的发病存在地域、人种的差异，在各国、不同的人种中发病率有很大的差异：
北美（加拿大、美国）0.07～0.1％
北欧（瑞典） 2.8～4.2％
南美（智利）11.8～27.6 印地安混血人发病率高于白人
中国（上海）4.4％
2.家族：
从1965年开始，多名学者报导了ICP的家族发病情况，且有ICP病史的经产妇60～70％在以后的妊娠中再发ICP。
还有学者对ICP家族成员进行口服固醇类激素激惹试验和组织相容性试验，表明ICP按孟德尔模式遗传，不排出X伴性遗传，家族男性可以是携带者。
3.环境：
发病存在季节差异，冬季发病高于夏季。
【发病机理】
对ICP的发病机理进行了近30年的研究，目前仍无明确的结论。根据流行病学的调查、临床和实验室的观察，可以认为，ICP的发病与下列因素有关：
1.雌、孕激素与ICP的关系；
雌、孕激素诱发ICP的证据：
ICP多发生于雌、孕激素分泌达高峰的妊娠晚期；
双胎时ICP的发病率是单胎的5～6倍；
应用含雌、孕激素的避孕药后发生的胆汁淤积症与ICP的临床表现十分相似，这类妇女如果妊娠，ICP的复发率较一般妊娠更高。
1).雌激素可能通过以下途径导致胆汁淤积：
﹡胆管的通透性增加，胆汁流量减少；
﹡Na－K－ATP酶活性下降，胆汁流量降低，胆盐转运受阻；
﹡细胞膜的液态流动性下降，胆盐通过发生障碍；
﹡雌激素的代谢产物增多，竞争抑制胆酸载体，导致淤积；
﹡雌激素通过肝雌激素受体的介导使胆酸载体数量和活性改变，胆盐排泄下降；
﹡通过雌激素受体的介导，机体免疫功能下降，导致ICP的发生；
但最近的研究发现，部分ICP患者的雌激素水平较正常妊娠无明显差别甚至还降低，故雌激素引起胆汁淤积的确切机理目前尚不完全清楚。
2).孕激素与雌激素有协同作用。有文献报导，ICP患者孕酮的代谢能力下降，导致硫酸盐代谢产物生成增加；用孕酮预防早产时，患者较早出现皮肤搔痒，停药后症状消失。故认为孕激素是触发ICP的一种外源性的因素,与ICP的发生密切相关。
2.遗传：
ICP的发生有明显的家族性、地域性及种族性。
Dixon等报导，MDR3基因突变与ICP的发生密切相关。但也有学者认为，ICP的发生不完全是基因所决定。目前认为ICP发生可能是多因素共同作用的结果。
3.甲状腺素：
Pineda等发现，ICP 孕妇甲状腺素水平显著低于正常孕妇，提示甲状腺素水平降低可能是ICP发生的原因之一。
4.微量元素：
ICP孕妇血硒水平显著低于正常孕妇，，而铜水平显著升高，提示两者与ICP的发生、发展有关；同时发现，夏季孕妇血硒水平显著高于其它季节，这可能与ICP发生的季节性有关。
5.过氧化：
正常体内氧自由基（OFR）与抗氧化物质如超氧化物岐化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）等保持相对平衡，即氧化与抗氧化的平衡。ICP患者体内氧化－抗氧化平衡失调，过氧化脂质（LOP）水平显著高于正常，与ICP 的发生发展密切相关。
6.免疫：
国内外的研究发现，ICP患者的血清IgG水平下降，细胞免疫增强，CD4/CD8比值增高，黏附分子的表达增强，母胎间的免疫平衡失调，导致ICP的发生。
7.一氧化氮（NO）：
文献报导，ICP患者血清中的一氧化氮水平显著高于正常对照组，并与搔痒持续时间、血清胆红素、转氨酶的高低有关，同时与ICP并发胎儿窘迫及胎儿生长受限有关。提示NO参与了ICP发病的病理生理过程。
【病理变化】
1.肝脏：肝细胞无炎症和变性改变，肝小叶中央区的肝细胞含有色素，可见嗜碱性颗粒，胆小管直径正常或轻度扩张，可见胆栓。
2.胎盘：合体滋养层细胞明显增多，合体滋养层增厚，绒毛基质稀疏，水肿，绒毛间腔缩小。
【临床表现】
1.皮肤搔痒：
常为首发症状，多于妊娠28～32周出现，也有早至12周开始者。部位以手掌、脚掌为主 ，严重者全身搔痒甚至无法入眠，但无皮损出现。产后症状迅速消退，多在分娩后2~7天消失，再次妊娠可复发。
2.黄疸：
黄疸发生于皮肤搔痒后1～2周，发生率15～60％，程度较轻，有时仅巩膜轻度黄染，在出现黄疸前后尿色变深，粪色变浅。黄疸于分娩后1周消退，个别可持续至产后1月。
3.消化道症状：
极少数人可发生食欲不振，恶心，乏力和症状不明显的脂肪痢。
4.体征：肝脏不大或轻度肿大，无压痛及叩击痛。
【实验室检查】
1.血清胆汁酸：
人类的胆汁酸包括胆酸（CA）和鹅脱氧胆酸（CDCA），在肝细胞损伤或肝分泌功能下降
时，胆汁酸排泄不畅而在血中积聚。ICP患者胆汁酸可较正常妊娠升高10～100倍，其出现早于皮肤搔痒和其它症状，目前认为是诊断ICP最敏感的指标。
2.丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）：
多数均轻度升高，约20～60％的患者较正常值升高2～10倍，如较正常值升高10倍以上，应考虑其它肝脏疾病。
3.胆红素：
总胆红素和直接胆红素有一定程度的升高，直接胆红素/总胆红素比值＞0.35，是胆汁淤积的重要特征之一。
4.碱性磷酸酶（AKP）：通常升高，但妊娠20周以后胎盘产生同功酶，二者重叠对诊断价值不大。
5.肾功能：近年发现，ICP患者肾小球和肾小管的生化功能检测可出现异常。
【诊断】
主要依靠临床表现，参考实验室检查，并排除相关疾病，如急性病毒性肝炎、胆石症、妊娠期急性脂肪肝、溶血肝酶升高血小板减少综合征（HELLP）和药物中毒史。
目前国内的诊断参考以下标准：
1.在妊娠期出现以皮肤搔痒为主的临床症状；
2.胆汁酸升高，（曹泽毅：孕期正常值1.7～3.4μmol/L）＜5μmol/L为轻度，5～15μmol/L为中度，＞15μmol/L为重度。
3.ALT、AST轻度升高，大约达100u左右，超过200u以上较少见。
4.血清胆红素轻度或中度升高，平均34.2μMol/L，但很少超过171μMol/L；
5.一般情况良好，极少有消化道症状。
6.分娩后皮肤搔痒和黄疸迅速消退，肝功能迅速恢复正常。
【对母婴的不良影响】
孕妇：
1.皮肤搔痒：可影响睡眠
2.产后出血：脂溶性维生素吸收不良，凝血因子（II、VII、IX、X）合成障碍，胆酸的扩血管作用共同作用，增加产后出血的危险。
3.妊娠高血压综合征：报导ICP患者妊高征发病率17.25～24％（妊高征发病率9.4％），妊高征患者ICP的发病率8.72％（正常孕妇ICP发病率4.4％）。
4.肾功能障碍：国外有ICP孕妇肾小球和肾小管功能障碍的报导。
围产儿
1.早产：文献报导ICP早产发生率10～36％，早产的机理是：1）高水平的胆汁酸促进前列腺素的合成；2）胎盘合成去氢表雄酮增多，导致活性雌二醇（E2）水平升高；3）胎盘一氧化氮合成减少；共同作用的结果是：子宫平滑肌的敏感性增加，引起子宫收缩诱发早产。
2.胎儿窘迫：发生率20～35％，围产儿死亡率6.3～11％，胆酸水平越高，胎儿窘迫的发生率相应增加，可能的机理是：1）胆酸引起胎盘绒毛血管痉挛，胎盘血流减少；2）胆酸的细胞毒性作用，引起细胞凋亡，胎儿受损。3）胆红素增加胆酸的细胞毒性作用；4)最近的研究发现，ICP 孕妇与正常孕妇的胎盘、胎膜对氧的扩散无明显差异，胎盘因素并非ICP胎儿窘迫和死亡的确切原因，而胎儿促红细胞生成素低下可能是胎儿缺氧的主要原因。
3.新生儿颅内出血：母体vitK吸收减少及凝血因子合成障碍，影响胎儿凝血机制，阴道分娩时易发生新生儿颅内出血。
【治疗】
一、药物治疗：
1.地塞米松：是治疗ICP的首选有效药物。
作用机理：进入胎盘抑制胎儿肾上腺脱氢表雄酮分泌，降低血中雌激素的水平以减轻胆汁淤积；非特异性的降低胆红素，缓解搔痒症状；促胎肺成熟，避免新生儿呼吸窘迫综合征。
用法：9～12mg/d，用药7～10天（用药5天后开始减量）
2.δ－腺苷基－L－蛋氨酸（SAMe，思美泰）：
作用机理：恢复肝细胞膜的流动性和Na－K－ATP酶的活性，促进胆汁经硫酸化转化；通过甲基化对雌激素起灭活作用；减轻胆汁酸引起的氧自由基对肝细胞的损害。
用法：疗效和用药量目前在探讨中，建议用法：800mg/d14～20天为1疗程。与熊脱氧胆酸合用效果最佳，可显著减轻搔痒、降低胆汁酸、转氨酶、胆红素等。
3.熊脱氧胆酸（乌索脱氧胆酸，UDCA）：
作用机理尚不明确。研究结果表明，用药后搔痒症状、肝功能及胎儿预后改善，对母儿均未发现副反应。
用法：0.6～1.0/d 20天为1疗程，间隔14天可给第二疗程。
4.能量合剂：10％葡萄糖500ml＋ATP40mg＋辅酶A100u＋vitC2.0＋vitB6200mg /d 静滴7～10天为1疗程。
5.中药：
方1：茵陈 当归 泽泻 柴胡 茯苓 黄芩 栀子各10克 白芍15克每日1副 7～10天 方2：茵陈 当归 泽泻 柴胡 郁金 各10克 丹参15克 每日1副 7～10天
治疗作用有争议的药物：
笨巴比妥：报导可引起新生儿呼吸抑制，近分娩期应慎用。
消胆胺：可使患者搔痒症状减轻，但不能改善生化指标，停药后症状重现；影响脂溶性维生素特别是vitK的吸收，增加产后出血和新生儿颅内出血的危险。
二、妊娠期的一般处理：
1.早期诊断
2.加强胎儿监护，以免胎死宫内。
三、终止妊娠的时机：
妊娠达37周，应主动干预，尽早终止妊娠，原则上不超过40周；对复发性ICP和以往有新生儿死亡者，妊娠35周（剖宫产）终止妊娠。
