项目七
质量保证
任务一
物料和产品放行 GMP要求
物料和产品放行——案例回顾 毒胶囊事件
物料和产品放行——定义和意义 定义：
①在物料进入合格库区（简称入库）、投产之前； ②在中间产品、待包装产品进入下道工序之前； ③成品移入仓库合格区（简称出库）之前；
都应由专人进行质量评价，评价合格后，方可进行下个程序。 实施物料和产品放行的意义： （1）预防污染、混淆和差错；
（2）确保储存条件，保证产品质量；
（3）防止不合格物料投入使用或成品出厂；
（4）控制物料及成品的：追溯性、数量、状态、效期。 GMP基本要求包括：
（一）应分别建立物料和产品批准放行的操作规程，明确批准放行的标准、职责，并有相应的记录。
（二）物料的放行
1．物料的质量评价，至少应包括生产商（或供应商）的检验报告、物料包装完整性、密封性的检查情况和检验结果（最基本，不全面）； 2．质量评价的结论：放行，不合格或其他决定； 3．物料的放行应由指定人员签名批准放行。
（三）产品的放行
GMP基本要求包括：每批产品进行质量评价，评价内容：
(1) 已完成所有必需的检查、检验，并综合考虑实际生产条件和生产记录；
(2) 所有必须的生产和质量控制均已完成并由经相关主管人员签名；
(3) 变更已按照相关规程处理完毕，需要经药品监督管理部门批准的变更已得到批准；
(4) 对变更或偏差已完成所有额外的取样、检查、检验和审核；
(5) 所有与该批产品有关的偏差均已有明确的解释或说明，或者已经过彻底调查和适当处理；如偏差还涉及其它批次产品，应一并处理。
2．药品的质量评价应有明确的结论，如批放行，不合格或其他决定。 3．每批药品均应由质量受权人签名批准放行。
4．生物制品和制品的放行还应符合《生物制品批签发管理办法》的要求。 成品的放行
①批生产记录的审核（略） 一般由生产部门负责人审核 ②批检验记录的审核
一般由QC实验室负责人审核，审核内容至少包括： A、取样过程符合规定，取样记录、请验单完整、准确；
B、检验过程符合规定，中间产品和成品均已完成检验，检验记录完整、准确，经过复核；检验报告与检验记录一致，结论准确；
C、检验过程中的“人机料法环”是否存在偏差。 物料和产品放行——工作流程 成品的放行 ③受权人再评估
质量受权人对呈交上来的批记录以及质量活动记录进行再评估，评估内容包括： A、对照检查表，查看批记录目录、内容是否完整；
B、法：批生产是否按生产指令进行，并且是符合GMP 要求的；所有工艺参数都没有超出参数要求的限度范围
C、料：生产用物料已经经过QC检验方才投入使用； D、环和人：环境及人员监测符合规定的标准； E、机：经过确认
F、其他质量保证措施：偏差的处理、变更已经按规定完成。 物料和产品放行——工作流程 成品的放行
④成品放行与否的判断
质量受权人应在批记录审核后，对产品的处理做出判断，做出审核结论，并签署放行或报废文件。该批放行文件应包含在批记录中，包括签署日期和姓名及对产品的判断，即： （1）批放行； （2）拒绝放行；
（3）其他决定（报废、返工）。 不合格品处理 不合格品的确定：由负责物料放行的指定人员和产品放行的质量受权人判定，根据相应的处理流程进行处理。
（一）不合格原辅料的处理 1.来源
①原辅料来货时经检验不合格。
②贮存过程中如发生受潮、包装品破损等变质或经复检不合格。 ③超过有效期的原辅料。 2.处理流程
①移入隔离区域并且上锁，挂上不合格标识； ②可以退货的，由仓管员办理退货手续。
③不能退货的，经受权人批准后，及时销毁，由质管员监督执行。
（二）不合格包装材料的处理 1.来源
①包材来货时经检验不合格。
②贮存过程受到污染、挤压变形等经复验不合格。
③生产包装过程挑拣出来并经质量管理部确认的不合格品。 2.处理流程
①移入不合格品区，挂上不合格标识；
②可以退货的，由仓管员/供应部门办理退货手续。
③不能退货的，经受权人批准后，及时销毁，由相关人员监督执行。
（三）不合格中间产品的处理 1.来源
①车间生产过程中的中间产品经检验不合格的。
②车间生产质量监控过程中经自检或由质量管理部确认不合格的。 ③超贮存期经复检不合格的。 2.处理流程
①返工：如水分、装量差异、外观等项目不合格，但可以通过再处理可以合格的，经质量受权人批准后，进行返工，但要重新检验，检验合格且经质量受权人批准后放行。 ②销毁：质量受权人不同意返工的，经批准后及时销毁，由质管人员监督。
（四）不合格成品的处理 1.来源
①经检验不合格的。
②贮存过程出现质量问题经复检不合格的。 ③收回或退货经检验不合格的成品。 ④超有效期的（必须及时销毁）。 2.处理流程 ①返工：如包材错印、打印模糊等不影响产品内在质量的项目不合格，经质量受权人批准后，进行返工，返工后产品沿用原批号、生产日期及有效期，并重新取样，检验合格后经受权人批准放行。
②销毁：质量受权人不同意返工的，经批准后及时销毁，由质管人员监督。
任务一
偏差处理——概述
1、偏差（deviation）的概念
是指对批准的指令（生产工艺规程和标准操作规程等）或规定的标准的偏离，是计划之外的偏离。
2、偏差带来的影响
生产中的偏差可能会导致产品的质量受到影响，而检验环节中的偏差可能会影响最终的检验结果的正确性。
3、偏差管理（Deviation Management）
是指对生产或检验过程中出现的或怀疑存在的可能会影响产品质量的偏差的处理程序。 发现问题→查找原因→分析原因（性质、影响）→纠正导致偏差的原因→制定预防措施，避免事件再次发生→预防措施的效果→发现问题„„ 偏差处理是一项持续改进质量管理体系的有效手段 GMP中对于偏差处理的规定
第二百五十五条 各部门负责人应确保所有人员严格、正确执行预定的生产工艺、质量标准、检验方法和操作规程，防止偏差的产生。
第二百五十六条 企业应建立偏差处理的操作规程，规定偏差的报告、记录、调查、处理程序或所采取的纠正措施，并有相应的记录。
第二百五十七条 任何偏差都应评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据偏差的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将偏差分类（如重大、次要偏差） ，对重大偏差的评估还应考虑是否需要对产品进行额外的检验以及对产品有效期的影响，必要时，应对涉及重大偏差的产品进行稳定性考察。 GMP中对于偏差处理的规定
第二百五十八条 任何偏离预定的生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均应有记录并立即报告主管人员及质量管理部门，应有清楚的解释或说明，重大偏差应由会同其它部门进行彻底调查，并有调查报告。 偏差调查报告应由质量管理部门的指定人员审核并签字。
企业还应采取充分的预防措施有效防止类似偏差的再次发生。 第二百五十九条 质量管理部门应负责偏差的分类，保存偏差调查、处理的文件和记录。 偏差处理——偏差的分类
1、根据偏差管理的范围分类——实验室和非实验室偏差 （1）实验室偏差
实验室偏差指由于任何与检验过程（取样到检验完成）相关的因素（人、机、料、法、环）所引起的检验结果偏差。 实验室异常的检验结果包括：
超标结果（OOS，out of specification）:是指实验结果不符合法定质量标准或企业内控标准的结果。
非期望结果（OOE, out of expectation）:是指实验结果在质量标准范围内，但是超过历史的、预期的或先前趋势的一个或一系列结果。包括精密度不良（如片重差异）和OOT。
偏差处理——偏差的分类
1、根据偏差管理的范围分类——实验室和非实验室偏差 （1）实验室偏差
实验室异常的检验结果包括：
超趋势结果（OOT， Out of Trends ）:属于（OOE）的一种，随时间的变化，在质量标准限度内，但是超出历史的预期的或先前的一系列结果（比如稳定性降解产物的增加），形成一定的趋势。
OOT广泛应用于稳定性研究和产品年度质量回顾中。
偏差处理——偏差的分类
1、根据偏差管理的范围分类——实验室和非实验室偏差 （2）非实验室偏差
①非生产工艺偏差：非生产工艺偏差系指因操作工未按程序操作、设备故障、生产环境或错误投料等原因所引起的对产品质量产生实际或潜在的影响的偏差。 ②生产工艺偏差：系指因工艺本身缺陷引起对产品质量产生实际或潜在的影响的偏差，即使人员操作、设备和物料完全正确也不可避免。
偏差处理——偏差的分类
2、根据偏差对药品质量影响程度的大小
①次要偏差：属细小的对法规或程序的偏离，不足以影响产品质量，无需进行深入的调查，但必须立刻采取纠正措施，并立即记录在批生产记录或其他 GMP受控文件中。
②主要偏差：属较重大的偏差，该类偏差可能对产品的质量产生实际或潜在的影响。必须进行深入的调查，查明原因，采取纠正措施进行整改。
③重大偏差：该类偏差可能对产品的质量、安全性或有效性产生严重的后果，或可能导致产品的报废。必须按规定的程序进行深入的调查，查明原因。除必须建立纠正措施外，还必须建立长期的预防性措施。
偏差处理的职责 偏差处理的职责
质量管理部门的职责：
1、负责与偏差有关的文件管理，包括： ①偏差报告和调查记录的管理； ②制定偏差管理制度，不同类型偏差的处理规程，明确时限；
2、协助偏差的调查工作；
3、对以下内容有决定权：
①审批偏差的调查报告及解释说明； ②批准纠正措施的实施； ③审批跟踪和预防措施报告。 偏差处理的职责 管理层的职责：
1、确保偏差处理措施能顺利完成
2、为偏差调查和措施跟踪工作提供充足、合格的资源，包括调查人员、调查所需的文件； 偏差处理的职责 偏差调查的需求：
1、培训——企业所有员工都应进行适当的培训，明确偏差的影响及处理程序，便于在工作中发现偏差、报告偏差，并能够完成偏差调查组分配的工作任务。
2、上报——应规定报告及调查的时间周期，并根据事件的严重性，规定报告不同的管理层。
3、调查时限——每个调查从事件发起之日起，须在规定的周期内完成。
偏差管理要求任何人员出现或发现偏差必须立即报告，偏差管理人员按照批准的偏差管理程序操作，任何人不能隐瞒不报告偏差及其产生原因或未经批准私自进行偏差处理的情况。
偏差处理——偏差产生的范围 偏差处理——案例导入 【案例导入】
某企业化验室在检验一批样品时发现主成分HPLC含量测定结果（92%）未达到理论计算的结果（98%），质量管理部门立即开展了一系列的复验工作，包括原样复检、重复取样、第二复检等，最后发现检测结果都一致。QC经理对检验过程进行了全面的分析后，要求检验人员重新配制对照品再进行复验，这次的测定结果与理论计算的结果一致。最后发现问题出在对照品上，原配制好的对照品因使用时间较长，溶剂挥发导致了对照溶液实际浓度增大，以至于检测结果偏低。
实验室偏差管理——OOS调查
OOS调查——实验室调查 OOS调查——实验室初步调查
若确认为检验过程出错，则在纠正问题之后，重新检验样品。
PS：A.原样检验or重新取样（目前仍存在争议，重新取样必须经过QA部门的批准）。
B.复检人员可以是同一人也可是不同人。
C.实验室初步调查优于其他日常活动，如有较为重要的检验活动（如稳定性研究），则最好在24H内进行调查。 ①复检合格的，则最初检验结果立刻视为无效，复检结果作为物料或产品放行的质量评价依据。同时完成偏差调查报告，经QA批准完成预防措施。
②若复检不合格，则最初检验结果视为有效，但仍要完成调查报告，建议拒绝此批，启动生产全过程偏差调查。
OOS调查——实验室全面调查 若初步调查后仍不能确定根源，则执行全面实验室调查，即按照原定程序进行复检（N次）。 PS：A.原样检验or重新取样（QA批准）;
B.全面检查前应确定复检的次数，不能重复检查到符合标准.
C.检验结果不使用平均值，如含量。使用平均值的前提：每个单独的结果必须都符合质量标准。
若初步调查后仍不能确定根源，则执行全面实验室调查，即按照原定程序进行复检（N次）。 ①复检合格的，则最初检验结果和复检结果（N个）均作为物料或产品放行的质量评价依据，由质量受权人决定。同时完成偏差调查报告，经QA批准。
②若复检N次后仍不合格，完成调查报告，建议拒绝此批，启动生产全过程偏差调查。
物料和产品放行前，必须调查清楚偏差发生的根本原因，否则，不能放行。 偏差管理中常见问题
偏差未（及时）报告和记录。
没有或者错误地确定了根本原因，以前已找到原因的偏差重复发生。 支持判断及结论的数据不充分或不合理。
调查缺乏逻辑性和系统性，未能有效记录调查过程。
在进行偏差调查时未进行必要的延伸，各产品和系统之间的联系未引起重视。
偏差管理中常见问题
5.在偏差调查时，不恰当的引入新的问题或其它潜在偏差。
6.未确定CAPA有效性，没有系统跟踪/评价CAPA的完成情况及效果。
7.“培训” 作为整改及预防措施过于频繁，针对性不强且效果未经评价；未对偏差进行定期的总结和分析。
8.临时性计划偏差的发生未被有效控制。
9.偏差报告结束/批准的日期在涉及产品批次放行日期之后。
任务二
纠正和预防措施（CAPA）
一、定义
纠正措施(Corrective Action)：为了消除导致已发现的不符合或其他不良状况的原因所采取的行动。
预防措施（Preventive Action）：为了消除可能导致潜在的不符合或其他不良状况的诱因所采取的行动。
纠正措施与预防措施的本质区别：A.纠正是用来防止已发生事故的再发生（亡羊补牢）；B .而预防是用来防止还未发生的事故的发生（未雨绸缪）。
CAPA主要包括①对具体问题的补救性整改措施；②通过对问题根本原因的分析，用于解决偏差发生的深层次原因，并将采取措施预防类似问题发生；③对预防措施进行跟踪，评估实施效果。
GMP对CAPA的规定
第二百六十条 企业应建立纠正和预防措施系统，对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预防措施。调查的深度和形式应与风险的级别相适应。纠正和预防措施系统采用的方法应能改进产品和工艺，增进对产品和工艺的理解。
第二百六十一条 企业应建立实施纠正和预防措施的操作规程，内容包括： 1.识别——对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势以及其它来源的质量数据进行分析，确定已有和潜在的质量问题。 GMP对CAPA的规定
2. 调查分析——与产品、工艺和质量保证系统有关的原因；
3. 制定计划——确定所需采取的纠正和预防措施，防止问题的再次发生；
4. 跟踪CAPA——评估纠正和预防措施的合理性、有效性和充分性；
5. 对实施纠正和预防措施过程中所有发生的变更应予以记录；
6. 确保相关信息已传递到质量受权人和预防问题再次发生的直接负责人；
7. 确保相关信息及其纠正和预防措施已通过高层管理人员的评审。
第二百六十二条 实施纠正和预防措施应有文件记录，并由质量管理部门保存。 CAPA的意义－质量持续改进来源（Q10）
实施CAPA的职责
1、企业所有员工
企业所有员工正确理解纠正和预防措施(CAPA)规程的要求。在不合格问题发生时，按要求采取适当的措施，并报告主管或直接领导。
2、CAPA措施负责人 ——CAPA的实施
CAPA措施负责人应根据批准的计划，在规定期限内完成相应的整改措施。
因特殊原因，整改措施计划需要进行变更或延长时，在原计划完成日之前提出申请，并得到部门负责人、质量管理部负责人的批准。
实施CAPA的职责
3、质量部
①建立和维护CAPA体系。
②批准CAPA的执行、变更、完成期限的延长。
③跟踪CAPA实施进展情况。
4、质量受权人
批准涉及产品召回、FDA检查发现等风险级别较高问题的CAPA。 CAPA流程
1、问题识别
①问题来源——对来自于投诉、产品缺陷、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和产品质量监测趋势等的数据信息进行分析，确定已存在和潜在的质量问题。必要时，运用适当的统计学方法。
②问题描述和记录
发生了什么事情？What 在那里发生？
Where 何时发生的？
When 谁发现的？
Who 如何初步处理的？ How
2、问题的风险评估
利用风险评估工具，确定问题的严重程度和影响范围，决定是否需要启动CAPA接下来的流程。
对于能够立即通过纠正措施解决发生的问题，则无需调查或建立CAPA计划，适当跟踪确认后，CAPA即可关闭。
3、问题调查和分析——根本任务：找出根本原因 ①成立调查小组、制定根本原因分析调查程序。
②确定调查的目的、调查的方法、人员职责和所需的资源。
③确定需要的数据并收集,如：设备、人员、工艺、设计、培训、软件、财务等。
④对收集的数据资料进行分析，找出最有可能的原因。
4、制定CAPA计划
针对确认的根本原因，制定全面、适当的CAPA方案。 （1）整改人员——明确职责
①是否需要建立整改小组，或者整改小组的规模； ②风险级别较低的问题，有专人负责整改即可； ③风险级别较高的，如召回或者FDA发现的问题，由质量受权人和企业管理层共同确认CAPA整改小组的组织机构。
（2）整改方案——是执行CA？PA？还是CAPA？
建立所有可能的解决方案：①消除根本原因的长期方案；②降低风险的，但不能消除根本原因。
（3）计划完成时间
缺陷项目描述：SOP:M003:01《库房储存条件》规定库房的温度要求为：15－30℃，但检查库房时，发现库房存放的物料×××胶囊存储条件要求为：≤25℃。SOP规定与产品质量标准不符。
原因分析：新物料采购时，没有对其储存条件进行评价。 新的物料在入库前，没有有效的核实物料贮存条件。
纠正、预防措施：
立即将该物料移入阴凉库待验区，通知QC取样检验，若无异常，转入合格区。 核对现存库房所有物料的储存条件。
会同工艺技术部，制定相关程序，加强事前控制。如：对有特殊存储要求的物料，罗列出清单，物料部门接收、入库时应重点管理。
修订文件，SOP:M003:02《常温库房储存条件》并培训。
5、执行
（1）CAPA措施实施期限：
对CAPA措施完成期限根据纠正措施的内容和难易程度而定，一般CAPA措施完成期限规定如下：
严重缺陷项目一般为三个月； 一般缺陷项目正常为一个月；
性质轻微的缺陷项目可在现场立即纠正。
（2）CAPA措施实施计划的更改（完成期限）
CAPA措施在执行过程中如遇到客观原因不能按期完成时，纠正措施执行部门须向企业质量管理负责人或质量管理部门说明原因，请求延期，得到质量负责人批准后，修改CAPA措施实施计划。
6、跟踪确认 目的：
①敦促相关部门实施有效的CAPA措施，防止缺陷项目的再次发生； ②确认CAPA措施的合理、有效和充分性； ③确保消除存在的严重缺陷项目。 （1）职责
跟踪确认通常由质量保证（QA）负责管理并应建立相关管理程序，以确保跟踪确认正常有序的实施；
根据缺陷项目的性质，可采取不同的CAPA措施跟踪确认方式：主要有文件检查、现场复查等确认方式。
（2）确认的内容——调查分析结果和制定的CAPA计划的合理性、有效性、充分性。 相关部门针对缺陷项目的原因的分析是否全面和系统？是否流于形式？
措施制度的方面，针对缺陷项目的原因所采取的CAPA措施是否具备可操作性及有效性？ 采取CAPA措施与缺陷项目所带来质量风险是否相符合？ CAPA措施是否能否举一反三，避免类似问题的发生？ 计划是否按规定时间完成？
计划中的各项措施是否全部完成？ 完成后的效果是否达到预期要求？ 措施完成情况是否有记录可查？
7、关闭CAPA ①确认整改措施已经全部完成； ②CAPA合理、有效、充分； ③所有的变更完成并已记录；
④所有相关员工在变更后，经过了培训，考核，并且考核合格。
任务三
变更控制 变更控制
1、变更的定义
变更是指药品在获得药品批准文号之后，以改进为目的，提出的对药品生产和管理全过程中的某项内容的变化。
2、变更控制
药品生产企业对变更进行有效管理，使变更能够按照规程有序进行。
3、变更控制的目的
①确保变更不会给药品质量带来负面影响； ②变更事项符合《药品注册管理办法》的要求。
4、变更控制——GMP的要求 1）企业应建立变更控制系统，对所有影响产品质量或产品验证状态的变更进行评估和管理。 2）应建立书面规程规定原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件等变更的申请、评估、审核、批准和实施。质量管理部门应指定专人负责变更控制。
3）任何申请的变更都应评估其对产品质量或对产品验证状态的潜在影响。企业可以根据变更的性质、范围，对产品质量或对产品验证状态潜在影响的程度将变更分类（如主要、次要变更）。判断变更所需的验证、额外的检验以及稳定性考察应有科学依据。
4．任何与药品质量或药品的验证状态有关的变更经申请部门提出后，应由质量管理部门及受变更影响的部门（如生产部、物流部、采购部、研发部、注册部、技术部、市场部等）评估、审核，质量管理部制订变更实施的计划（案例），明确实施的职责分工，由受权人批准。各部门负责根据受权人批准的实施计划和时限执行相关的任务。质量管理部门负责监督实施情况。变更实施应有相应的完整记录。
5．对于需要在药品监督管理部门进行备案或批准的变更，在未得到批准前，该变更不能正式实施。
6．变更实施时，应确保与变更相关的文件均已修订，并记录第一次实施变更的时间或产品批次。
7．实施变更前，要对相关人员进行培训。
8．质量管理部门应保存所有变更的文件和记录。 变更控制——变更控制流程 变更控制——变更的分类
根据药品管理相关法规的要求以及对产品质量或对产品的验证状态的影响程度可分为：
（一）次要变更：
对产品安全性、有效性几乎没有影响；
对注册信息，质量标准，验证状态没有影响； 无需支持性数据（如稳定性数据）证明；
变更影响仅限于部门内部，不会影响其他部门的状态。 直接由部门负责人批准后实施，完成后由部门负责人组织相关人员进行效果评价，提出是否批准启用的意见，交质量管理部门备案。 变更控制——变更的分类
根据药品管理相关法规的要求以及对产品质量或对产品的验证状态的影响程度可分为：
（二）主要变更，对以下方面有影响或潜在影响的变更 注册信息 验证状态 质量标准 原料
其他供应商、购货商、企业其他部门 产品质量、安全性和有效性
在取得药品监管部门的备案件或者批件后，经质量受权人批准后按照QA制定的变更计划实施。
持续稳定性考察
持续稳定性考察和稳定性试验的关系
1、稳定性试验的目的
①考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律； ②为药品的包装材料的选择、储/运条件、有效期提供科学依据。——根本目的
2、稳定性试验包括：
影响因素试验——一批供试品 加速试验——三批供试品 长期试验——三批供试品
GMP对持续稳定性考察的要求
第二百三十九条
持续稳定性考察的目的是在有效期内监控已上市药品的质量，①以发现药品与生产相关的稳定性问题（如杂质含量或溶出度特性的变化），②并确定药品能够在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。
第二百四十条
持续稳定性考察主要针对市售包装药品，但也需兼顾（储存较长时间的）待包装产品。例如，当待包装产品在完成包装前，或从生产厂运输到包装厂，还需要长期贮存时，应当在相应的环境条件下，评估其对包装后产品稳定性的影响。此外，还应当考虑对贮存时间较长的中间产品进行考察。
第二百四十一条 持续稳定性考察应有考察方案，结果应有报告。用于持续稳定性考察的设备（尤其是稳定性试验设备或设施）应按照第七章和第五章的要求进行确认和维护。
第二百四十二条 考察方案应涵盖药品有效期，应至少包括以下内容：
1. 每种规格、每种生产批量药品的考察批次；
2. 相关的物理、化学、微生物和生物学检验方法，可考虑采用稳定性考察专属的检验方法及其依据；
3.检验项目及其合格标准，如检验项目少于成品质量标准所包含的项目，应说明理由。
4.容器密封系统的描述；
5.试验间隔时间（测试时间点）；
6. 贮存条件（应采用与药品标示贮存条件相对应的《中华人民共和国药典》长期稳定性试验的标准条件）；
第二百四十三条 考察批次数和检验频率应能获得足够的数据，以供趋势分析。通常情况下，每种规格、每种内包装形式的药品，至少每年应考察一个批次，除非当年没有生产。
第二百四十四条 某些情况下，持续稳定性考察中应额外增加批次，如重大变更或生产和包装有重大偏差的药品应列入稳定性考察。此外，任何采用非常规工艺重新加工、返工、或有回收操作的批次，也应考虑列入考察，除非已经过验证和稳定性考察。
第二百四十六条 应对不符合质量标准的结果或重要的异常趋势进行调查。任何已确认的不符合质量标准的结果或重大不良趋势，都应向当地药品监督管理部门报告；企业还应考虑是否可能对已上市药品造成影响，必要时应实施召回。
稳定性试验的基本要求
1、供试品的来源
原料药：放大试验生产出来的，生产工艺、路线、方法与正式规模生产一致。 药物制剂：放大试验生产出来的，生产工艺和处方应与正式规模生产一致。
2、供试品批量（放大试验）
药物制剂：片剂每批不少于10000片，胶囊剂不少于10000粒，大体积包装的制剂（如大输液）应为各项试验所需总量的10倍。
原料药：进行制剂稳定性试验所要求的批量。
3、供试品的质量标准
与临床前研究、临床研究、规模生产的药品一致。
4、稳定性试验主要检测项目
主药的降解产物含量、其他变化（温、湿）所生产的产物及其含量 稳定性试验的基本要求
5、规模生产后的稳定性试验
注册申请人应在获得批准文号后承诺：从放大试验转为规模生产后，对最初成功放行的三批成品进行加速试验和长期稳定性试验。 药物制剂的稳定性考察
药物制剂的稳定性考察前期工作
1、药物制剂的稳定性考察是在原料药稳定性研究的基础之上进行的。
2、通过原料药的稳定性研究，已经清楚温度、湿度、光线带来的影响以及原料药的有效期。
3、对于制剂，应参考原料药试验方法，结合主药（原料药）和辅料的性质，设计和开展稳定性试验。 稳定性试验内容
1、影响因素试验（比加速试验更激烈）
旨在考察①制剂处方的合理性；②生产工艺；③包装条件。
试验要求①除去外包装，放在开口容器中；②进行高温、高湿度、强光照射试验，试验条件与方法与原料药的试验方法相同。 药物制剂的稳定性考察 稳定性试验内容
2、加速试验
研究药物制剂的化学或物理变化，旨在为优化处方设计、改进工艺、改进包装、确定储、运环境提供数据支持。 试验要求：
①按市售包装进行； ②试验方法：
药物制剂的稳定性考察 稳定性试验内容
3、长期试验
在接近药品的实际贮存条件下贮存，目的为制定有效期提供。 试验要求：
①按市售包装进行；
②试验方法：在各取样时间的检测结果与第0月进行比较，确定药品有效期。
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