产前筛查程序及质量控制意义
1 筛查含义及社会意义
产前筛查是早期发现病人或高危人群的有效手段。随着社会的发展，人们对医疗保健的要求越来越高了，不但要求能治病，更重要的是不得病或早期发现并能治愈疾病，因此筛查的应用日益广泛。
1.1 依据：落实《母婴保健法》《实施办法》、《产前诊断技术管理办法》
目的 提高出生人口素质 1.2 出生缺陷造成的负担
出生缺陷不但引起死亡，而且大部分没有死亡，则造成残疾。这个负担比传染病就严重得多，给社会和家庭带来沉重的负担。
例如
美国每年出生脊柱裂3500例，我国每年是10万例。
美国有2亿多人口，我国人口是13亿多。我国人口是美国的6倍，但是神经管畸形病例数却是他们的30倍。
我们现在的情况与美国60年代的情况很相似。我国党和政府非常重视，出生缺陷是十一五重大攻关课题
2 筛查定义
是运用快速简便的实验检查或其他手段，自表面健康的人群中去发现那些未被识别的可疑病人或有缺陷者。
筛查试验不是诊断试验，仅是一个初步检查，对筛查试验阳性和可疑阳性的人必须进行确诊检查，确诊后的病人进行治疗。
3 筛查目的 ∞ 早期发现病例：主动地自人群中发现无症状病人的措施，以便早期发现、早期诊断及早期治疗病人如新生儿筛查。
∞ 筛查高危人群：如产前筛查，出生缺陷。
∞ 还应用于发现处于高危因素的人群，以便能及早采取消除这些危险因素，达到早期预防的目的，这是一级预防的重要措施，如对孕妇的乙肝表面抗原的筛查，阳性者所生的婴儿即为肝炎病毒感染的高危人群，因而产后应迅速对这些婴儿进行乙肝的被动和主动免疫，以阻止乙肝病毒的传播。
4 应用原则
◊ 所筛查的疾病应是当地患病率较高、危害严重的疾病。 ◊ 筛查所用的方法是无害的、简便、易行，可迅速得到准确结果。 ◊ 有进一步确诊的方法和治疗条件。 5 筛查与诊断试验
诊断试验是正确判断疾病的手段，是医疗的基础。
诊断试验和筛查试验在试验方法、判断和评价标准等方面有共同之处，在应用方面既有联系又有区别，可以单独应用，也可联合应用，尤其是在流行病学研究过程中，两者相互联系共同组成一个从筛查到诊断的完整过程。
6 产前筛查程序
6.1 产前筛查知情：① 产前咨询医师应向孕妇解释唐氏综合征和神经管缺陷的基本知识,包括疾病发生率,患儿情况以及孕妇高危因素等。② 产前咨询医师应向孕妇解释开展产前筛查的意义。③ 医务人员应告知筛查试验的效率及其局限性，特别是筛查试验不是确诊手段，有一定的假阴性率，对高危者需要进一步产前诊断。④ 医务人员应告知包含有丰富、深刻的内容，孕妇同意在很大程度上取决于医务人员尤其医生向其告知与疾病有关的医疗信息资料，并让孕妇真正理解这些信息。⑤ 孕妇若同意筛查必须在知情同意书上签字。 6.2 产前筛查知情同意书内容 （1）目的和意义。 （2）母血清筛查项目。 （3）孕妇信息(年龄,体重,孕周) （4）筛查的疾病（21三体,神经管缺陷）发生率。
（5）产前筛查不是确诊试验。具有一定的局限性，如果报告阴性,只能说明胎儿发生异常的机会低,并不能完全排除这种异常或其他异常的可能性。
（6）筛查结果如为高危,则需要进一步进行产前诊断：胎儿染色体核型分析。 （7）孕妇已了解检查性质, 目的,风险性和必要性,有疑问得到解答。
（8）经双方考虑医生已履行了告知义务,孕妇已充分知情和选择权,签字生效（同意或不同意)。 6.3 产前筛查内容
超声筛查：孕早期、孕中期 血清生化指标筛查：孕早期、孕中期
6.4 产前筛查包括的疾病：21三体综合征、神经管缺陷
7 产前筛查组织管理
（1）应向35岁以下孕妇推荐产前筛查。
（2）产前筛查必须按照知情选择、孕妇自愿的原
则。
（3）医务人员事先需告知孕妇及其家属产前筛查的性质、目的、局限性（不是百分之百），孕妇及家属同意或不同意签署知情同意书。并且在病历有记载。但是医疗单位不得以强制手段要求孕妇进行产前筛查。
（4）产前筛查机构必须对筛查高危病例的后续转诊产前诊断工作负责。 （5）定期评估筛查效果（随访和统计） 8 产前筛查知情同意原则
知情:对所患疾病的发病率了解;对所患疾病的诊疗方法了解;对所患疾病的预防措施了解。 选择:知情选择，自愿的原则;孕妇同意或不同意均应在知情同意书上签字。 9 母血清产前筛查时间
孕早期
8～13+6周
孕中期
14～20+6周（15～18周）
B超检查：一般建议孕妇在孕12～14周、20～22周、32周左右进行一次B超检查，以排除各期可发生的先天畸形。
10 病历资料采集
检验申请单必须包括姓名，编号，出生日期、末次月经日期、性别、样本采集日期和时间、样本类型、申请医师姓名（地址、电话等）、检查指征、种族/宗教（如果需要）。 11 标本的收集与处理
11.1 采血前患者的准备：采血前患者不要服用影响检查的结果的药物，采血要空腹，采血前患者休息15分钟，对昼夜脉冲波动的激素，应避开高峰期。
11.2 采血：常规消毒采血部位，快速采取静脉血5ml，注入不加抗凝剂的试管中。 11.3 分离血清：血液自然完全凝固后离心，用吸管吸出上层血清，移入1.5-2.0mlV型管，待检。离心过的血清中不应有残留的纤维蛋白或有形细胞成份。
11.4 标本的贮存：一般应立即检测，标本在室温只能放置8小时；如不能及时检测，标本应置于2 ～8℃冰箱中保持；如不能在48小时内检测，应置于-30℃冰冻保持，
11.5 冻存标本检测前的处理：取出的标本，室温完全融化后须将血清混匀，方可进行检测。 11.6 测试完成后标本的处理： 一般标本测试完成后须置于 -70℃冰冻保持1年，便于核查。 12 产前筛查报告发放制度
12.1 筛查诊断结果必须以书面形式报告。 12.2 筛查报告应包括以下信息：
⑴ 选用的实验方法、筛查指标及其中位数参考值范围；
⑵ 孕妇的年龄相关风险；
⑶ 经校正后的风险度；
⑷ 阳性切割值应与临床医生常规以年龄为唯一唐氏儿风险指标行产前细胞遗传学诊断人群的切割值相一致。
⑸ 筛查阳性者中，真正有问题的胎儿仅仅是很少一部分；
⑹ 针对神经管缺陷的高危指标。α-AFP应报告MOM值。 12.3 报告应包括相应的进一步处理的建议。
12.4 报告发放要及时，一般孕中期为5个工作日，孕早期为8个工作日以内。对于筛查结果为极高风险的要及时电话通知孕妇。
12.
5筛查报告需两个以上相关技术人员核对后方可签发。 13 产前筛查追踪随访制度
医师填写产前筛查申请单时须包括被筛查人的电话号码或联系地址，以便随访。 应将筛查结果及时通知高危孕妇，并由有关遗传咨询医生进行解释和给予相应的医学建议。
对于高危孕妇，若患者同意进一步进行产前诊断，应追踪诊断结果。若孕妇不同意产前诊断，应继续追踪随访至分娩后，了解孕期是否顺利及胎儿或新生儿是否正常。 对于筛查结果为非高危孕妇也应进行随访至分娩后，以便了解筛查试验的假阴性。 应将随访结果登记在《产前筛查随访结果记录薄》上，并定期总结统计分析。 14 产前筛查实验原始记录和档案管理制度
实验室工作人员在工作时，应按照实验室的各项规章制度和程序文件认真负责完成工作。
设置唐氏筛查资料柜。
实验室工作人员应及时、完整填写各项实验室工作记录，每项记录册有指定人员负责检查。实验室原始记录要字迹清楚，不能随意涂改。
每份标本均要登记病人的详细资料，包括病人姓名、年龄、性别、籍贯、联系方式等。 每份标本的检验结果均应录入电脑数据库，由专人管理。
将筛查结果为高风险、临界风险和低风险的病人资料及其随访资料分类归档保管。 实验室的各种工作记录册应及时认真填写，专人负责保存。 15 产前咨询异常结果解释
导致AFP增高的原因：① 胎盘通透性亢进,或胎儿尸溶过程中释放大量AFP；② 多胎妊娠；③ 死胎；④ 畸形：腹裂、泌尿系、消化道、畸胎瘤、囊状淋巴管瘤；⑤妊娠并发症：羊膜带综合征、胎盘异常、羊水过多或过少；⑥ 胎儿染色体异常；⑦孕妇某些肿瘤。 16 筛查结果报告形式
筛查结果以书面形式交被筛查者，筛查报告至少应包括以下信息: ① 孕妇的年龄与预期的分娩年龄;② 标本编号;③ 筛查时的孕周及其推算方法;④ AFP与游离β—hCG的检测值和MOM值;⑤ 经校正后的筛查目标疾病的风险度。 17 产前筛查的局限性
申请夫妇必须理解:产前筛查或检查不能保证出生胎儿必定正常; 筛查出的高危孕妇，出生病儿的可能性要进一步做产前诊断。 18 产前诊断技术 产前诊断咨询 医学影像学
• 超声检查、胎儿镜检查
• X线造影技术（骨胳畸形），原则上不用。 • 羊膜囊或胎儿造影（超声诊断替代） 实验室诊断技术
• 细胞遗传（羊膜腔穿刺、绒毛取材、胎儿脐静脉穿刺） • 染色体、FISH、脆X染色体）
• 分子遗传（PCR、FISH、引物介导的原位杂交）可诊断遗传病、感染性疾病等
18.1 产前诊断方法商定
产前诊断是在遗传咨询的基础上，才能考虑采取产前诊断。
客观地向病人讲清楚产前诊断各种方法的利弊，商定选用的方法。对医生来说，仅仅向病人介绍自己喜好的方法是不妥当的。
18.2 产前超声筛查
正常结构缺如：如无脑儿
赘生物的形成：如畸胎瘤
阻塞所致的脏器扩张：如脑积水
疝的形成：如脑膨出
胎儿结构的大小异常：如小头畸形
胎儿脏器运动异常：如胎心结构缺陷
其他：羊水过多或过少 18.3 产前诊断的指征
• 产前筛查高危的孕妇；高龄孕妇；曾生育过染色体异常患儿者；夫妇之一是染色体平衡易位或倒位者；有脆X综合征家系的孕妇;曾生育过神经管缺损儿的孕妇；夫妇之一为某种单基因病患者;曾有不明原因的自然流产史、畸胎史、死产或新生儿死亡史的孕妇；孕妇有环境致畸因素接触史，尤其是孕妇活动性TORCH感染史的孕妇 ;血型不合。
18.4 产前诊断的局限性
申请夫妇必须理解
产前筛查或检查不能保证出生胎儿必定正常 不是任何一位孕妇在任何孕期都能进行产前诊断 遗传筛查及检查方法只限于高危妊娠
夫妇必须明白他们的胎儿可能会有某种遗传病风险，而此病只是有可能被检查出来 18.
5产前诊断的准确性
就诊夫妇必须明确产前筛查和诊断的区别
产前筛查针对普遍孕妇对象而非限于所有发病胎儿，因此，会有假阳性、假阴性 产前诊断是企图能检出每一个病儿
就诊夫妇必须明确，没有一种检测实验是完美无缺 生物学上的变化，如约10%的脊柱裂是闭合型
实验问题：孕妇情况各异,有时实验失败或一些不幸的但无法避免的人为因素错误。 19 产前筛查实验室质量控制制度
保证标本符合试验条件：取静脉血2-3ml，离心10分钟，取上清液方入冷冻管中。-20℃冷冻保存，等试验当天解冻，切记反复冻融。 实验室人员：经培训，有检验技师专业人员。
保证孕妇临床资料信息的准确性，特别是孕周的正确估计。
实验过程：严格技术规范，严格按说明书操作，每次都做标准曲（全自动仪器除外，但也需要每次定标），并有高、中、低三个质控。
实验室质量控制：定期做批内及批间误差。
早孕期超声核对孕周应以头臀长作为标准，中孕期超声核对孕周应以双顶径作为标准。 实验室报告在B超校正孕周后假阳性率应低于5%。
每次实验结果应有2位技术人员核对，遇到可疑数据，在排除实验操作误差后，应请示实验室主管后再发报告。
产科医生应熟悉实验室报告，能对筛查结果进行解释。实验结果的判断要结合临床，特别注意病理状态对实验结果的影响。
筛查结果的原始数据和血清标本必须保存一年以上以备复查。
产前筛查程序及其意义
（五月份业务学习）
1 概况
1.1 国内外产前筛查历史与现状
1972年Brock首次提出，孕妇的血清及羊水的AFP含量升高，对NTD的诊断可提供信息。 在80年代中期，美国已经开始对孕妇进行唐氏综合征的产前筛查。
在我国每年约有2000万新生儿，根据中国优生优育科学协会推算每年约有26600个唐氏儿出生，唐氏综合征的发生率为1/700～1/800。
目前我国开始产前筛查较好的地区有北京、上海、山东、浙江、广东等。我国是世界上出生缺陷高发国家之一，每年约有80万～120万出生缺陷的婴儿诞生，占出生人口的4%～6%。
根据目前的技术水平的限制，产前筛查技术都不能做到筛查100%正确。假阴性病例因此会误诊，假阳性病例一般在产前诊断实验时被纠正。
根据多年监测表明，神经管缺陷是我国常见的新生儿先天畸形，在每年百万名左右的出生缺陷患儿中，大概有10万例的神经管畸形儿，主要表现为无脑儿出生几天后夭折，或脊柱裂导致孩子瘫痪。在北方神经管缺陷高发的局部地区，新生儿神经管畸形率高达10%。 1.2 我国针对产前筛查的相关法律法规
《中华人民共和**婴保健法》
我国第一部保护妇女儿童健康、提高出生人口素质的法律。 《中华人民共和**婴保健法实施办法》
2001年6月20日，国务院颁布
《产前诊断技术管理办法》及相关配套文件
产前诊断是母婴保健的主要技术服务项目之一，是有效地预防、降低出生缺陷的卫生干预技术，是搞高人口素质的重要手段。 1.3 需了解的几个定义
产前筛查≠产前诊断
产前诊断：通过染色体培养 孕期分期：孕早期（7-13W）、孕中期（14-21W） 中位值倍数(MoM)：正常妊娠特定中位数的倍数 MOM=标本浓度/各孕周中位值浓度
例如：一位29岁的孕妇在17W测血清AFP浓度为198ng/ml，而同一地区29岁正常孕妇在17W的中位数值是65ng/ml，此时该孕妇的中位倍数数是198/65=3.05MOM。结果升高。
阳性切值（Cutoff）：决定是否要进行产前诊断的重要根据
Cutoff值的设定：1/250～1/350 2 筛查含义及社会意义
产前筛查是早期发现病人或高危人群的有效手段。随着社会的发展，人们对医疗保健的要求越来越高了，不但要求能治病，更重要的是不得病或早期发现并能治愈疾病，因此筛查的应用日益广泛。 3 筛查定义
产前筛查（Prenatal Screeing)是指通过经济、简便和较少创伤的检测方法，从正常孕妇群体中发现怀有某些先天缺陷胎儿的高危孕妇，进而进行诊断，以最大限度地减少异常儿的出生。产前筛查可以在妊娠早期（7-13周）或中期（14-21周）进行。
目前产前筛查的两种主要疾病：唐氏综合征（Down’s Sydrome,有称21-三体综合征）
开放性神经管缺陷（Open Neural Tube Defect，或ONTD）
3.1 唐氏综合征（DS）
唐氏综合征是1866年英国名叫兰登•唐的医生首先发现并描述了这种疾病，故命名为唐氏综合征，简称D.S.（DOWN’S Syndrome）。唐氏综合征又称21-三体综合征或先天愚型，是人类最常见的染色体异常畸变综合征，是导致先天智力低下的最常见的原因。
主要临床症状：严重智力低下、特殊面容、掌纹多有通贯、男女比例为3:2。
50%患儿伴有先天性心脏病、消化道畸形、白血病等。每个孕妇的每次妊娠都有随机发病的可能，并且父母年龄偏大是导致子代为先天愚型的主要因素，年龄越大，发病率越高。细胞老化、病毒感染、射线辐射、环境污染都是本病最常见的诱因。 3.2 神经管缺陷（NTD）：
神经管缺陷是一类中枢神经系统的出生缺陷，是一种多基因遗传病。 发病机理：是从胚胎时期发育时神经管不能闭合所致的畸形。
临床表现：常见的有无脑儿、开放性脊柱裂、闭合性脊柱裂、脑膨出等。胎儿常在围产期死亡，即使存活下来也有严重的功能障碍，不能正常生活。 4 产前筛查原理
产前筛查系统由体外诊断试剂、检测仪器和筛查分析软件组成。检测仪器配合体外诊断试剂检测出孕妇血清中标记物（甲胎蛋白、β-绒毛膜促性腺激素、妊娠相关血浆蛋白）的浓度，将检测数据及孕妇相关因素输入筛查分析软件中，即可得出唐氏综合征（DS）和神经管缺陷（NTD）筛查的结果。
5 风险评估软件：孕妇血清标志物结果、孕妇年龄、孕周、孕妇体重、糖尿病、评估结果 5.1 孕妇年龄（最基本的筛查方案）
母亲年龄与唐氏症儿的发生率关系最为明显，其发生率随孕妇年龄递增而增加。20岁为1/1
528、30岁1/909的，35岁则增至1/350。大于35岁之后，唐氏症儿的出生率明显增高，但总出生量只占30%，其余70%均为34岁以下孕妇所生。 5.2 孕周：有两种
由末次月经（LMP）日期来推算，这种方法对月经周期规律者较好，但对月经周期不规则者不适用。超声波测量胎儿的双顶骨间径(BPD)是较正确的方法。当两种方法计算怀孕天数误差超过10天时，则以BPD为准；不足十天的两法均可。
5.3 孕妇体重：血清标志物由胎儿或胎盘所产生，部分进入母血。当母亲体重过重，相应血容量增大时，其溶入的物质即被稀释，反之体重过低时。
5.4 糖尿病：患有胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)的孕妇，其血中的AFP浓度较正常孕妇为低，为避免糖尿病的干扰，尚需对这类孕妇的AFP测定值进行校正。 5.5 多胎妊娠
双胎或多胎妊娠时，孕妇血中各项指标会明显高于单胎。 5.6 血清标志物浓度：AFP、HCG/FREE βHCG ① 血清甲胎蛋白（AFP）：是胚胎早期的主要蛋白质，来源于胎儿肝脏和卵黄囊。在胚胎20天时开始合成，第16-18周，孕妇血中测到的AFP是胎儿血经羊水通过胎盘屏障渗入母血的，并呈渐升状态。大约28-32周时母血中的含量达到最高峰并相对稳定，以后逐渐下降。
孕妇怀有唐氏综合征时母体血清中AFP水平比正常妊娠低23%左右；怀有开放性神经管缺陷的孕妇血清中及羊水中AFP水平可比正常妊娠高80-90%，但是闭合性的神经管缺陷，即使伴有脑水肿，其浓度值仍然是正常的。
②
绒毛膜促性腺激素(hCG)：hCG是妇产科医生们所熟悉最常使用的妊娠试验激素。它是由α和β二聚体的糖蛋白组成。α亚单位为垂体前叶激素所共有。β亚单位是hCG所特异的。孕妇血清中的hCG主要以完整形式存在，游离β-hCG占总hCG的1%～8%。唐氏综合征时母体血清hCG升高， 在妊娠中期为正常妊娠的2.08倍。
据报道93%的胎儿至少有一项标记异常，90%以上的唐氏综合征有两项的标记物异常。结合孕妇的年龄、体重、孕周、种族、既往病史等因素进行综合性纠正分析，得到妊娠唐氏综合征的风险率。
