1.1.血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）研究热点
本世纪在心管药理学方面最重要的发现之一，即血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）的发现与合成，从1977年合成第一个口服的ACEI Captopril至今，已发展到第三代已有二十几种ACEI制剂应用于临床，该类药物对现化心血管医学的重要性日益明显，它在高血压，充血性心衰，心室肥厚，心梗，糖尿病紧病等的治疗中有无以伦比的优越性，另外，它在治疗缺血性心脏病，介入治疗后血管再狭窄（RS），动脉粥样硬化（AS）诸方面也显示了极大的潜力。
1.1.1.第一代 以开博通(capt)
为代表的第一代ACEI是一种特异性、竞争型制剂。结构中含有巯基，口服吸收迅速，半衰期不到3h，24h内95％经肾排出。capt能减少外周动脉阻力，增加心输出量，增加肾血流量，但不影响肾小球滤过率。对立位、卧位有相同降压作用，对高血压和心力衰竭病人都是非常有效的药物。据金庆华等报道观察21例原发性高血压病人，发现血浆及红细胞中脂质过氧化物含量与红细胞超氧歧化酶活性均显著高于健康对照组。服用capt四周血压明显下降，血中脂质过氧化物也显著降低。提示capt不仅抑制血管紧张素转换酶使血管扩张，血压下降，增加心输出量，防止心室肥厚，改进心衰症状，还能降低血中脂质过氧化物。
1.1.2.第二代 以依那普利为首的一批不含巯基的前体药物
在体内分解为有活性的二元酸抑制血管紧张素转换酶，特点是起效慢，作用时间长。口服每日1-2次。
依那普利(enalapril依那林)：该药是以苯丙胺取代capt结构上的巯基而成。口服60％被吸收，食物不影响其生物利用度，T1／2为llh，主要由肾排出。可用于治疗原发性高血压，肾型高血压，心力衰竭。作用比卡托普利强4倍。章友华等对12名心力衰竭病人心率变异性的观察表明依那普利能明显增加心率变异性的时域和频域指数。提示可改善心衰患者的心脏自主神经功能。
培哚普利(perindopril雅施达)：口服吸收达60％-80％o c，T1／2达30h，血管紧张素转换酶抑制作用比依那普利强2倍，持续达48h，主要用于中老年高血压及心力衰竭。邹广涛等曾对培哚普利对老年原发性高血压患者血小板活化及纤溶性做了观察，认为其降低血管紧张素(Angll)水平，也是抑制老年高血压患者血小板活化、改善纤溶性的机制之一。
苯那普利(benazepil洛汀新)：口服迅速被吸收，不受进食影响，无积蓄作用，终末半衰期约22h，前体与代谢物都有血管紧张素转换酶抑制作用，其代谢物的活性是母体的1000倍。主要经肾和胆汁消除。
群哚普利(trandopril)：口服40％-60％迅速被吸收，血管紧张素转换酶抑制作用大约是依那普利的10倍，可持续24h以上，具有高亲脂性，能很好地穿透心肌和血管壁，在局部发挥作用，有利于逆转左室肥厚和血管结构异常。
1.1.3.第三代 目前报道较多的有赖诺普利，福辛普利
它们的特点是作用时间更长，水溶性强，对细胞的亲和力大大超过第
一、二代ACEI，而作用更优，副作用更少、更轻。
赖诺普利(Usinopril捷赐瑞)：直接发挥血管紧张素转换酶抑制作用，服药7h左右达血浆峰值，维持72h，半衰期为12．6h，不受食物影响，以原型经肾排泄。动物实验表明本药很难通过血脑屏障。研究表明赖诺普利在未增加副作用的情况下能维持相似的抗高血压效果。并提供了每日用药一次的方法。节约药费是赖诺普利的优越性，并已使它成为ACEI中用量最大的品种。有报道赖诺普利是美国用量最大的ACEI处方药，到1998年9月超过了480万份，几乎占全国ACEI用量的20％t。
福新普利(fosinopril)：是一种结构上含有次磷酸的钠盐，亲水性强，是唯一的双通道平衡消除途径的ACEI，其血管紧张素转换酶抑制作用是卡托普利的3倍。有报道选择意大利16个中心的285例前壁心肌梗死病人，经溶栓治疗(r-TPA)后将病人分为两组，142例为安慰剂组；143例为福辛普利组。治疗至3个月时对病人做了超声心动图检查，结果显示早期服用福辛普利对溶栓后左心室正常的心肌梗死病人具有治疗作用。长期效益主要是使充血型心力衰竭发生率降低。虽然前壁心肌梗死溶栓治疗后左心室容积无明显增加，但早期短程应用ACEI可长期显著改善病人的预后(ml。福辛普利还可改善因其它ACEI引起的咳嗽。
目前上市的还有雷米普利(ramipril)，奎那普利(quinapril)，地拉普利(delapril)，依达普利(imidapril)，阿拉普利(alacepfil)，西拉普利(cilazapfil)及methioprilo其中部分产品目前在我国还没上市，临床报道也很少。
1.2.高血压药研究热点
1997年美国高血压全国联合委员会第6次报告（JNC－V1），1999年世界卫生组织/国际高血压协会（WHO/ISH）相继公布了高血压防治指南，我国也于1999年推出中国高血压防治指南，从而全世界对高血压的诊断标准，预防和治疗方法基本上取得了共识。指南推荐利尿剂、β阻滞剂、钙拮抗剂、血管紧张素转换酶（ACEI）抑制剂以及血管紧张素Ⅱ1型受体阻滞剂（AT1受体拮抗剂）可以作为第一线降压药应用，并主张在单用1种药物效果不理想时，可采用2种或3种不同类型的降压药联合应用，以提高疗效。近年来还研制出一系列长作用降压药制剂，包括钙拮抗剂、ACE抑制剂及AT1受体拮抗剂，
目前在下列几类降压药万面正在进行深入研究，包括血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI），血管紧张素Ⅱ1型（AT1）受体拮抗剂，醛固酮拮抗剂，中性内肽酶（NEP）抑制剂、NEP-ACE抑制剂、内皮素受体拮抗剂、钾离子通道开放剂、腺苷受体激动剂以及β阻滞剂。其中以NEP-ACE抑制剂，ACE抑制剂及AT1受体拮抗剂3类药物的研究最为活跃。
1.2.1.NEP－ACE抑制剂
这是一种对NEP及ACE具有双重抑制作用的制剂。NEP抑制剂结构类似ACE抑制剂，可抑制心房钠利尿肽（ANP）的代谢，使血管扩张，尿钠排泄增加，醛固酮分泌减少。NEP－ACE抑制剂既可使有血管扩张作用的ANP在血循环中的水平升高，又可阻滞肾素—血管紧张素系统（RAS），使可引起血管收缩的血管紧张素Ⅱ（AugⅡ）生成减少，使具有血管扩张作用的缓激肽水平增高。目前正在对这类药物（例如 omapatrilat，sampatrilat）在高血压及心力衰竭（心衰）患者进行临床试验，初步研究表明，omapatrilat与其他降压药相比，具有更为优良的降压效果。另一项试验（IMPRESS）证实该药在改善心 衰患者的运动耐力方面优于赖诺普利。人们对这类药物寄予很大期望，认为这类药物的问世，是高血压药物治疗的重要进展。
1.2.2.ACEI抑制剂
这类制剂在临床上应用已近20年，目前已成为治疗高血压及心衰的基石，其临床疗效已为许多大规模前瞻性随机对照临床试验所证实。随着对这类药物的研究不断深化，对它的药理学作用有了进一步了解。①ACEI抑制剂对RAS的抑制作用不完全。既往认为ACE抑制剂通过阻滞ACEI使AngⅡ生成减少，血循环中水平下降，缓激肽水平升高，从而使血管扩张，出现降压作用，并引起其他一系列效应的发生。近年来的研究证实，ACEI并非生成AugⅡ唯一的酶，AugⅡ也可由AugⅠ经其他酶如胃促胰酶（chymase，此酶在心脏、血管及其他器官中大量存在）、cathepsin G（此酶由血管周围炎症部位的中性粒细胞释放）、及chymostatin敏感性AngⅡ生成酶作用生成。此外，AngⅡ还可直接由血管紧张素原经组织纤溶酶原激活物（t－PA）、cathepsin G，紧张素（tonin）及弹力酶（elastase）作用生成。可见ACE抑制剂仅可阻滞由ACE介导的 AngⅠ转化为AngⅡ，而不能阻滞由非ACE依赖的其他酶途径介导的AngⅡ生成。因而它对RAS的阻滞作用是不完全的。这一发现可以解释何以长期应用ACE的患者其AngⅡ水平间歇地回升至接近正常的水平。②ACE抑制剂引起的缓激肽增多既有益又有不利作用。ACE与激肽酶Ⅱ（kininaseⅡ）是同一物质，可使缓激肽及其他激肽类物质降解为无活性代谢产物。ACE抑制剂阻滞ACE后，导致缓激肽水平增高，缓激肽是一种直接血管扩张物质，可刺激内皮生成并释放一氧化氮（NO）、C－GMP、PGE2及PGI2。因此，缓激肽积聚被认为是ACE抑制剂产生血管扩张和降压作用的重要机制之一。缓激肽还有抗增生作用，在器官保护中起重要影响，这是它对患者有益的一面。应用ACE抑制剂的患者较常出现的一种令人烦恼的不良副作用是咳嗽，为一种顽固性干咳，其严重程度常需停药，发生率可达5％～20％，这一副作用是由ACE抑制剂引起缓激肽与P物质积聚，致支气管反应性增高而产生的。
1.2.3.AT1受体拮抗剂
是近十年来推出的一类新型抗高血压药物。这类药物的若干制剂如氯沙坦（losartan）、缬沙坦（valsartan）、伊贝沙坦（irbesartan）、肯特沙坦（candesartan）和特米沙坦（telmisartan）已被美国食品与药物管理局（FDA）批准可用于治疗高血压。迄今已有40余项随机临床试验，超过1 1000名高血压患者证实单用推荐剂量可使血压下降，其降压效果与其他几类降压药相似，而耐
受性及安全性则较其他降压药更高。与ACE抑制剂相比，AT1受体拮抗剂具有下列特点：①对AT1受体有高度特异的、选择性阻滞作用。在人体，已知有2种不同的AngⅡ受体，即第1型及第2型（AT1及AT2）受体，它们在人体组织器官分布上有区别。AT1受体在成人组织中几乎无处不在，包括血管、心、肝、肾、脑及肾上腺，而AT2受体则主要存在于胎儿组织中，但可在成人内皮、心肌、脑、肾上腺、卵巢及子宫中表达，当成人组织损伤后，组织中AT2受体表达上调或重新表达。AngⅡ可与这两种受体相结合，使受体激活，产生一系列神经内分泌效应（Am Heart J，2000，139：S2．）。大多数AngⅡ的生理效应，包括血管收缩，肾脏对水盐的潴留，醛固酮和血管加压素的释放，以及交感神经的激活，均由AT1受体介导。最近的资料还证实，AngⅡ刺激AT1受体可使细胞增生，左心室肥厚，血管中层肥厚，动脉粥样硬化的新生内膜形成及肾动脉硬化。AT1受体拮抗剂特异地选择性地阻滞AT1受体，从而阻滞与AT1受体有关的上述各种生理病理学效应。对AT2受体功能了解尚不多，现知它与抗细胞增生，细胞分化与发育，组织退变，以及细胞凋亡（apoptosis）等有关，可以拮抗AT1受体介导的各种效应。AT1受体阻滞后，血循环中AngⅡ水平升高，对AT1 受体不能产生刺激作用，但可刺激未被阻滞的AT2受体，从而加强了AT1受体拮抗剂对心、血管及肾脏等器官的保护作用。②阻滞RAS比ACE抑制剂更完全（Am J Cardiol，1999，84：S9．）。AT1受体拮抗剂与ACE抑制剂不同，它并不阻滞ACE，而是阻滞AngⅡ见作用的共同最后途径——AT1受体，因而与ACE抑制剂相比，它阻滞 RAS更完全。一项老年心衰患者应用氯沙坦的试验（ELITE）表明，与卡托普利相比，该药可使患者的死亡率显著下降，认为这可能与氯沙坦可以更加完全地抑制AngⅡ见有关。③不引起咳嗽的副作用。由于AT1受体拮抗剂不阻滞ACE，因而不引起缓激肽增多，不会产生咳嗽的副作用。研究表明，应用这类药物后，咳嗽的发生率仅与应用安慰剂相似。因而这类药常在高血压或心衰患者于应用ACE抑制剂后出现顽固性干咳而被迫停药时，作为替代药物使用。
由于AT1受体拮抗剂具有上述一些优点，因而在临床上已被广泛使用，在全世界已用以治疗数以百万计的高血压及心衰患者，被认为是ACE抑制剂的作用强大的代用药。最近有主张联合应用ACE抑制剂及AT1受体拮抗剂（VAL-HeFT）治疗心衰以提高疗效，联合用药既可从作用于缓激肽上获益，又可从更加完全地阻滞AngⅡ 中得利，值得进一步观察研究（Progre in Cardiovascular Diseaes，1999，41：265．Am Heart J，2000，140：361．）。 AT1受体拮抗剂对高血压及心衰患者的长期疗效如何？是否优于ACE抑制剂？是否有优良的靶器官保护作用？是否可显著减低患者的致残率和死亡率，提高存活率？有关这些方面已有若干试验正在进行之中，包括LIFE（用氯沙坦／阿替洛尔观察高血压伴左心室肥厚），VALUE（用撷沙坦／氨氯地平观察高危高血压），SCOPE（用肯特沙坦/安慰剂观察老年高血压），ELITEⅡ（用氯沙坦/卡托普利观察心衰），VAL－HeFT（用缬沙坦+ACEI抑制剂观察心衰）以及VALIANT（用缬沙坦/卡托普利/两药观察心肌梗塞后左心室功能不全）等。这些试验完成后，将为 AT1受体拮抗剂在心血管治疗中的价值提供更为确切的科学依据。
1.3.心血管药物缓释制剂的研究进展
缓释制剂系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到延长药效目的的制剂，故可减少给药次数，临床使用方便。近年来，药学工作者对心血管药物缓释制剂的开发与应用十分活跃，选述如下。
1.3.1.卡托普利缓释骨架片
卡托普利为第一代血管紧张素转化酶抑制药（ACEI），是治疗高血压病及充血性心力衰竭的首选药物之一。临床口服给药，tid,摄入总量 37.5－75.0mg时，作用仅可维持6－8 h，治疗浓度50ng.mL-1，而单剂量口服50mg，峰浓度>600ng.mL-1，峰谷浓度差别大。有人制图示了卡托普利溶蚀性骨架缓释，片，结果在硬脂酸中添加聚丙烯酸树脂Ⅱ（2：1）或乙基纤维素（5：1）制得的骨架片明显延缓了卡托普利的体外释放，释放过程符合一级动力学。
1.3.2.非洛地平缓释片
非洛地平是血管选择性二氢吡啶类钙离子拮抗药，主要用于高血压病患者。王家骅等研制成缓释胶囊，po,qd,24h内可明显降低血压，且具有剂量相关性，对于多数患者，每日1次是足够的，与给予剂量相同的普通片剂每日两 次，要产生相同的作用。
1.3.3.硝酸甘油缓释片
郑乐君等（1995年）报道对48例冠心病心绞痛患者，采用硝酸甘油缓释片
2.6mg,po.bid,连用8周。结果临床总有效率 96%，心电图总有效率79%，明显优于丹参对照组的43%与27% （p
1.3.4.伊拉地平缓释胶囊
1995年报道使用伊拉地平缓释胶囊5-10mg， po,qd,连续6周。治疗原发性高血压30例，发现对轻、中度高血压病有效率达90%，治疗后收缩压下降12%，舒张压下降 15%。除轻微头痛、头晕外，无心动过速及其他严重不良反应。
1.3.5.维拉帕米缓释片
包森和等（1995年）报道比较维拉帕米缓释片（SRVT）与硝苯地平（Nif）或维拉帕米（Ver）治疗高血压病的疗效。方法： SRVT组34例，剂量120-240mg,po,qd;Nif组38例，剂量10- 20mg,po,tid;Ver组36例，剂量40-80mg ,po,tid;疗程均为30d。结果：SRVT、Nif、Ver均有非常显著降压效果（p
1.3.6.单硝酸异山梨酯缓释片
单硝酸异山梨酯（ISMN）是硝酸异山梨酯的活性代谢物，可以扩张静脉血管，降低静脉血液回流和心脏负荷，显著减少心绞痛的发作次数。对单硝酸异山梨酯缓释片（SR）和普通片（IR）进行了人体生物利用度比较，10例受试者随机交叉口服单剂量SR或IR后，利用气相色谱仪测得血药浓度。结果缓释片的相对生物利用度为（91.4±9.8）％。经统计学分析，配对t检验，差异不显著(p>0.05)。两种制剂的Cmin,Cmax和波动系数 F1均差异不显著（P＞0．05），说明两种制剂具有生物等效性。因此，每日口服ISMN缓释片1次，既方便又能满足临床的治疗要求。
1.3.7.硝苯地平缓释片
临床上对高血压患者临睡前是否加服1 次降压药采取很谨慎的态度，以免夜间血压过低或过高而增加脑血管意外的发生率。采用24h动态血压监测方法观察了硝苯地平缓释片对高血压患者血压昼夜节律的作用。结果表明，与普通片相比，缓释片能选择性降低非构型高血压患者的夜间高血压，而对杓型的夜间血压无显著影响。
1.3.8.阿替洛尔缓释片
阿替洛尔系第二代β-肾上腺素受体阻断药，临床上主要用于治疗高血压病、心绞痛等。普通片口服生物利用度低，个体差异大，血药浓度峰值可相差4倍。为使血药浓度平稳，降低毒副作用，陈四保等应用羟丙甲纤维素骨架释放机制，研制了阿替洛尔缓释片并对释药性进行了考察。结果表明该制剂的体外释放行为符合Higuchi方程，阿替洛尔的释放速率受到多种因素如羟丙甲纤维素的来源、粘度、用量、释放介质的pH值、转篮的转速、不同的释放方法等的影响。
1.3.9.阿司匹林缓释胶囊
阿司匹林能抑制血小板中血栓素的合成，具有抗血小板凝集作用，可用于心血管系统疾病的治疗和预防。据报道口服40 或300mg阿司匹林对脑卒中的预防作用差异不明显，而 40mg·d-1对内皮细胞纤溶活性影响较小，更有利于预防脑卒中。因此，钱春梅等以蜂蜡作溶蚀性骨架材料，试制小剂量阿司匹林缓释胶囊，为治疗和预防心血管疾病提供了有效、经济、方便的新剂型。
1.3.10.盐酸尼卡地平缓释微丸
盐酸尼卡地平是二氢吡啶类钙离子拮抗药，用于治疗心绞痛和高血压病。由于生物半衰期短（约80min），每日需服3或 4次，还可发生头痛、面部潮红、心悸和低血压等不良反应。为了减少给药次数，减少不良反应，刘善奎等制备了缓释微丸制剂，并通过正交试验法筛选尼卡地平缓释微丸处方，对影响其体外溶出的处方和工艺因素以及制剂稳定性作了研究。结果制得的盐酸尼卡地平缓释微丸的释药动力学符合一级方程，且制剂的稳定性好，具有理想的缓释效果。
1.3.11.地尔硫艹卓缓释片
将地尔硫卓缓释片与倍地洛尔治疗轻、中度高血压病的疗效进行比较。方法：随机开放对照试验，经2周安慰药导入期， 40例轻、中度高血压患者分成两组，各20例，进入6周治疗期。两组患者分别服地尔硫卓缓释片200mg或倍他洛尔10mg，qd， 2周后如舒张压≥90mmHg，则增量至地尔硫卓缓释片3O0mg 或倍他洛尔20 mg至疗程结束。结果：两种药物均能明显降低血压（P＜0．01＝，有效率分别为79．O％， 84．O％（P＞0．05），均有降低心率的作用。动态血压监测显示两药持续降压作用达24 h表明地水硫卓缓释片每日1次能有效降低轻、中度高血压患者的血压。
1.3.12.尼群地平缓释微丸
尼群地平对舒张压高的老年性高血压病效果较好。为降低其头昏、头痛。面部潮红、心悸等毒副作用，张志珍等将尼群地平做固体分散物处理，以提高溶解度和溶出速度，再加入致孔剂及适量表面活性剂调节药物释放速度。结果：当固体分为3：2：1时，2h释放45．0％，10h释放83．6% ，表明所选处方尼群地平缓释微丸有较显著的缓释特征。
