第二章毒理学基本概念
第一节毒性和毒效应
一、外源化学物和毒性
毒理学是从生物医学角度研究化学物质对生物机体的损害作用及其机制的科学
外源化学物：人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的化学物质，又称为“外源生物活性物质”
内源化学物：机体内原已存在的和代谢过程中所形成的产物或中间产物。
毒理学研究的是外源化合物和内源化合物对机体的有害作用而不是有益作用。
毒性：化学物引起的有害作用的固有的能力，是物质一种内在的不变的性质，取决于物质的化学结构。
毒效应：化学物对机体健康引起的有害作用。影响因素有剂量、接触途径、接触期限、速率、频率
毒性和毒效应的区别：毒性是化学物固有的生物学性质，不能改变化学物的毒性
毒效应是化学物毒性在某些条件下引起机体健康有害作用的表现，改变条件就可能影响毒效应
毒效应的发生：外源化学物暴露进入生物体内，首先经历毒物动力学过程，有一部分外源化学物或其活性代谢产物分布到靶器官中发挥损害作用，引起毒效应。
机体存在一系列的抗损害作用。
外源化合物对机体的损害作用和机体的抗损害作用是同时存在的，当外源化合物的作用强度超过机体的抗损害能力后，机体就可能出现一系列中毒的症状及体征，最后可能导致死亡。 中毒：生物体受到毒性作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态。根据病变发生的快慢，中毒可分为急性中毒和慢性中毒，在慢性中毒过程中有时可出现急性发作
任何一种化学物只要到达一定的剂量，在一定条件下都可能对机体产生有害作用。化学物质的毒效应总是与一定的剂量联系在一起的。
按外源化学物的用途及分布范围，毒物分为：1）工业毒物
2）环境污染物3）食品中有毒成分4）嗜好品（如烟）、化妆品、其他日用品5）农用化学物6）生物性毒物7）医用药物8）军事毒物9）放射性核素
二、损害作用与非损害作用
外源化学物在机体内可引起一定的生物学效应，其中包括损害作用和非损害作用
损害作用：外源化学物毒性的具体表现。毒理学的主要研究对象是外源化学物的损害作用 外源化学物对机体的损害作用（adverse effect）：影响机体行为的生物化学改变，功能紊乱或病理损害，或者降低对外界环境应激的反应能力。
外源化学物对机体的非损害作用（non-adverse effect）：机体发生的生物学变化应在机体适应代偿能力范围值内，机体对其他外界不利因素影响的易感性也不应增高
第二节外源化学物作用于人体的毒效应谱
一、毒效应谱
毒物与机体接触后引起的毒效应范围从微小的生理生化正常值的异常改变到明显的临床中毒表现甚至死亡，毒效应的这些性质与强度的变化构成了化学物质的毒效应谱
外源化学物作用于生物体的毒效应谱（spectrum of toxic effects），随剂量的增加可表现为：
1） 机体对外源化学物的符合增加2）意义不明的生理和生化改变3）亚临床改变4）临床中毒5）甚至死亡
机体负荷：在机体内化学物和（或）其代谢物的量及分布
毒效应谱还包括致癌、致突变和致畸胎作用
适应（adaptation）机体对一种通常能引起有害作用的化学物显示不易感性或易感性降低。
抗性（resistance）一个群体对于应激原化学物反应的遗传机构改变，以至与未暴露的群体相比有更多的个体对该化学物不易感性。
二、毒作用分类
1.速发性或迟发性作用
速发性毒作用（immediate toxic effect）:某些外源化学物在一次暴露后的段时间内所引起的即刻毒作用
迟发性毒作用（delayed toxic effect）:在一次或多次暴露某种外源化学物后，经一定时间间隔才出现的毒作用
2.局部或全身作用
局部毒作用（local toxic effect）:某些外源化学物在机体暴露部位直接造成的损害作用
全身毒作用（systemic toxic effect）:外源化学物被机体吸收并分布至靶器官或全身后所产生的损害作用。
3.可逆或不可逆作用
可逆作用（reversible effect）:停止暴露后可能逐渐消失的毒作用
不可逆作用（irreversible effect）:停止暴露外源化学物后其毒作用继续存在，甚至对机体造成的损害作用可进一步发展。
4.超敏反应（非毒理学范围）
超敏反应（hypersensitivity）机体对外源化学物产生的一种病理性免疫反应。
5.特异质反应（遗传缺陷）
特异质反应（idiosyncratic reaction）:机体对外源化学物的一种遗传性异常的反应性（过强或过弱的反应性），主要基于基因多态性，而与免疫性超敏反应无关。
三、选择性毒性、靶器官和高危险人群
1.选择性毒性
选择性毒性（selective toxicity）:指某些化学毒物只对某种生物产生损害作用，而对其他种类生物无害，或只对机体内某一组织器官有损害，而对其他组织器官不具有毒性作用。
原因：1）物种和细胞学差异（动植物细胞）2）不同生物或组织器官对化学毒物的、生物转化过程的差异（磺胺类药物抗菌机理）3）不同组织器官对化学毒物亲和力的差异4）不同组织器官对化学毒物所致损害的修复能力的差异
2.靶器官
化学物进入机体后，对体内各器官的毒作用并不一样，往往有选择性，外源化学物可以直接发挥毒作用的器官成为该物质的靶器官（target organ）
毒效应的强弱主要取决于毒物在靶器官中的浓度。但靶器官不一定是该物质浓度最高的场所。 某个特定的器官成为靶器官可能与毒动学（生物转化）和毒效学等多种原因有关：1）器官在体内的解剖位置和功能，毒物吸收和排泄器官2）该器官的血液供应3）具有特殊的摄入系统4）代谢毒物的能力和活化/解毒系统平衡5）存在特殊的酶或生化途径6）毒物与特殊的生物大分子结合7）对损伤的修复能力8）对特异性损伤的易感性
3.高危险人群
个体对潜在的环境健康危险的“危险性谱”由3个因素构成：1）暴露于环境有害因子如化学物或微生物2）发生暴露特定的时间3）个体对该环境有害因子的易感性
高危险人群（high risk group）:易受环境因素损害的那部分易感人群。
构成这种易感性的生物学基础：年龄、性别、遗传因素、营养及膳食情况、疾病状况、适应和耐受
在同一污染环境中，高危险人群比正常人出现健康危害早而程度严重。
四、生物学标志（biological marker,biomarker）
生物学标志：外源化学物通过生物学屏障并进入组织或体液后，对外源化学物或其生物学后果的测定指标，可分为暴露标志、效应标志和易感标志。
1.暴露标志（biomarker of exposure）:测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化学物、其代谢物或与内源性物质的反应产物，作吸收剂量或靶剂量的指标，提供关于暴露于外源化学物的信息。
暴露生物学标志包括反映内剂量和生物效应剂量两类标志物（如化学物原型、代谢物、血红蛋白加合物、DNA加合物等），用以反应机体生物材料中外源化学物或其代谢化学物与某些靶细胞或靶分子相互作用产物的含量。
2.效应生物学标志（biomarker of effect）:机体中可测出的生化、生理、行为或其他改变的指标，包括反映早期生物效应、结构和功能改变及疾病三类标志物，揭示与不同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对健康有害效应的信息。可将人体暴露与环境引起的疾病提供联系。可用于确定剂量-反应关系和有助于在高剂量暴露下获得的动物实验资料外推人群低剂量暴露的危险度
3.易感生物学标志（biomarker of susceptibility）:个体对外源化学物的生物易感性的指标，即反映机体先天具有或后天获得的对暴露外源性物质产生反应能力的指标。此标志可以用来筛捡易感人群，保护高危人群。
第三节剂量和剂量-反应关系
一、剂量和暴露特征
1.剂量（dose）：决定外源化学物对机体损害作用的重要因素
给予剂量（administered dose）:又称潜在剂量（potential dose），机体实际摄入、吸入或应用与皮肤的外源化学物的量
应用剂量（applied dose）:直接与机体的吸收屏障接触可供吸收的量
内剂量（internal dose）:又称吸收剂量（absorbed dose）已被吸收进人体内的量
送达剂量（delivered dose）:内剂量中可到达所关注的器官组织的部分
生物有效剂量（biologically effective dose）:又称靶剂量（target dose），送达剂量中到达毒作用部位的部分。
常用暴露剂量来衡量化学物在靶器官中的剂量，暴露剂量以单位体重暴露外源化学物的量。
2.暴露特征
暴露特征：决定外源化学物对机体损害作用的另一个重要因素，暴露特征包括暴露途径和暴露期限及暴露频率
重复染毒引起毒作用的关键因素是暴露频率，而不是暴露期限
二、剂量-反应关系和量反应、质反应
1.剂量-效应关系（dose-effect relationship）或剂量-反应关系（dose-response relationship） 随着外源化学物的剂量增加，对机体的毒效应的程度增加，或出现某种效应的个体在群体中所占比例增加。
意义：1）有助于发现化学物的毒效应性质2）所得到的有关参数可用于比较不同化学物的毒性3）有助于确定机体易感性分布4）判断某种化学物与机体出现某种损害作用存在因果关系的重要依据5）安全性评价和危险性评价的重要内容
2.效应和反应
效应（effect）是量反应，表示暴露一定剂量外源化学物后所引起的一个生物个体、器官或组织的生物学改变。此种变化的程度用计量单位来表示。
反应（response）是质反应（quantal response）,指暴露某一化学物的群体中发现某种效应的个体在群体中所占比率，一般以百分率或比值表示，如死亡率、肿瘤发生率等。其观察结果
只能以“有”或“无”、“异常”和“正常”等计数资料来表示。
量反应和质反应的量-效曲线都可能表现为“S”形半对数图，但是表达的含义不一样：量反应的量-效曲线提示了毒物的最大效能，质反应的量-效曲线提示了群体对毒物反应的差异。
3.量反应和剂量-效应曲线
（1）在游离器官（组织）的量反应
（2）在整体动物的量反应
不同外源化学物在不同具体条件下，所引起的效应类型不同，剂量-效应关系曲线一般呈现上升或者下降的不同类型的曲线，呈双曲线、直线型或S等多种形状
4.质反应和剂量-反应曲线
剂量-反应关系曲线的基本类型是S型曲线，反应了人体或实验动物对外源化学物毒作用易感性的分布。S曲线的特点是低剂量范围内，随着剂量增加，反应增加较为缓慢，然后剂量较高时，反应也随之急速增加，但当剂量继续增加时，反应强度增加又趋向缓慢。
根据所用指标不同可分别称为半数有效剂量（ED50）、半数中毒剂量（TD50）、半数致死量（LD50）
5.毒物兴奋效应（hormesis）
剂量-反应关系既非阈值模型，也称非线性模型，其基本形式是U型。U型曲线通常被称为毒物兴奋剂量-反应关系曲线，即在低剂量条件下表现为适当的刺激（兴奋）反应，而在高剂量条件下表现为抑制作用
6.时间因素
时间因素涉及两个方面：1）发生效应前的时间：在单次给予剂量后，经分布在靶器官达到有效浓度产生毒效应的时间；在长期暴露期间，经蓄积在靶器官达到有效浓度或导致最终病理损害的效应蓄积产生毒效应的时间。也包括致癌物暴露到肿瘤发生的潜伏期
2）效应持续时间
第四节毒理学的研究方法
一、体内试验（in vivo test）
二、体外试验（in vitro test）
三、人体观察
四、流行病学研究
第五节毒性参数和安全限值
一、毒性参数和安全限值
1.毒性参数的类别：
1）毒性上限参数：在急性毒性试验中以死亡为终点的各项毒性参数
2）毒性下限参数：观察到有害作用最低水平及最大无有害作用剂量，可从急性、亚急性、亚慢性和慢性毒性试验中得到。
2.致死剂量或浓度
定义：在急性毒性试验中外源化学物引起受试动物死亡的剂量或浓度，通常按照引起动物不同死亡率所需的剂量来表示
1） 绝对致死剂量或浓度（absolute lethal dose or concentration,LD100/LC100）
指引起一组受试实验动物全部死亡的最低剂量或浓度
2） 半数致死剂量或浓度（median lethal dose or concentration,LD50/LC50）
指引起一组受试实验动物半数死亡的剂量或浓度，是一个经过统计处理计算得到的数值，用以表示急性毒性的大小。
LD50数值越小表示外源化学物的毒性越强，反之LD50数值越大则毒性越低。
3）最小致死剂量或浓度（minimal lethal dose or concentration,MLD,LD01/MLC,）
一组受试实验动物中，仅引起个别动物死亡的最小剂量或浓度
4)最大非致死剂量或浓度（maximum non-lethal dose or concentration LD0/LC0）
一组受试实验动物中，不引起动物死亡的最大剂量
5）最大无作用剂量（maximal no-effective dose,ED0）
一种外源化学物在一定的时间内，按一定方式或途径与机体接触，用现代的检测方法和用最灵敏的观察指标，未能观察到任何对机体的损害作用的最高剂量
3.观察到有害作用的最低水平（lowest observed adverse effect level, LOAEL）
在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质引起机体（人或实验动物）某种有害作用的最低剂量或浓度，此种有害改变与同一物种、品系的正常（对照）机体是可以区别的。LOAEL是通过实验和观察得到的，是有害作用，应具有统计学意义和生物学意义
4.未观察到有害作用水平（no observed adverse effect level,NOAEL）
在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种外源化学物不引起机体（人或实验动物）可检测到的有害作用的最高剂量或浓度。机体（人或实验动物）在形态、功能、生长、发育或寿命改变可能检测到，但被判断为非损害作用。
在具体的实验研究中，比NOAEL高一个剂量组的实验剂量是LOAEL。在利用NOAEL和LOAEL时应说明测定的是什么效应，什么群体，什么染毒途径，研究期限。NOAEL和LOAEL是评价外源化学物毒作用于制定安全限值的重要依据，具有重要的理论和实践意义。
5.观察到作用的最低水平（lowest observed effect level,LOEL）
在规定的暴露条件下，通过实验和观察，与适当的对照机体比较，一种物质引起机体某种作用（非有害作用，如治疗作用）的最低剂量或浓度
6.未观察到作用水平（no observed effect level,NOEL）
在规定的暴露条件下，通过实验和观察，与适当的对照机体比较，一种物质不引起机体任何作用（有害作用和非有害作用）的最高剂量或浓度
7.阈值（threshold）
一种物质使机体（人或实验动物）开始发生效应的剂量或浓度，即低于阈值时效应不发生，而达到阈值时效应将发生。有害效应阈值应在NOAEL 和LOAEL之间，非有害效应阈值应在NOEL和LOEL之间。
在致癌试验中，一般发现S形剂量-反应曲线，并可观测到表现的LOAEL和NOAEL
阈剂量：在一定时间内，一种毒物按一定方式或者途径与机体接触，能使某项灵敏的观察指标开始出现异常变化或使机体开始出现损害作用所需的最低剂量，也称最小作用剂量（minimal effect level,MEL）
急性阈剂量（acute threshold dose,Limac）:机体与化学物一次接触产生某种损害的最低剂量 慢性阈剂量（chronic threshold dose,Limch）:机体长期反复多次接触化学物所致某种损害的最低剂量
8.安全限值
动物试验推广到人的基本方法：利用不确定系数（安全系数），利用药动学外推，利用数学模型
安全限值可以是每日容许摄入量（ADI）、可耐受摄入量（TI）、参考剂量（RfD）、参考浓度（RfC）和最高容许浓度（MAC）
ADI：允许正常承认每日由外环境摄入体内的特定化学物质的总量，在此剂量下，终生每日摄入该化学物不会对人体健康造成任何可测量出的健康危害。
二、剂量-反应关系比较
1.比较剂量-反应关系
毒作用带（toxic effect zone）:表示化学物质毒性和毒作用特点的参数，又分为急性毒作用带
与慢性毒作用带
急性毒作用带（acute toxic effect zone,Zac）为半数致死剂量与急性阈剂量的比值，表示为Zac=LD50/Limac.Zac值小，说明化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大，反之，则说明引起急性中毒死亡的危险性小
慢性毒作用带（chronic toxic effect zone,Zch）为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值，表示为Zch=Limac/Limch.Zch值大，说明Limac与Limch之间的剂量范围大，由轻微的慢性毒效应到较为明显的急性中毒之间剂量范围宽，易被忽视，故发生慢性中毒的危险性大；反之说明发生慢性中毒的危险性小
