2017年度药品检查报告》发布 企业四大注意事项
作者：白小空
2018年6月8日，国家药品监督管理局发布了《2017年度药品检查报告》的公告(2018年第32号)。与《2016年度药品检查报告》相比，国家药品监督管理局有哪些变化?
2017年，原国家食品药品监督管理总局组织开展药品注册生产现场检查、仿制药一致性评价现场检查、药品GMP跟踪检查、飞行检查、进口药品境外生产现场检查、流通检查及国际观察检查共计751项，相较于2016年，增长率高达74%。
其中仿制药一致性评价检查属于新增业务，原研地产化产品也属于此检查范畴。根据报告，拜耳医药的尼莫地平片和阿卡波糖片，西安杨森的利培酮片、盐酸氟桂利嗪胶囊、多潘立酮片都已经原研地产化。
飞行检查的增长率仅为46%，其中但对中药和生物制剂的飞行检查重视度上升。2016年飞行检查共有21家药品生产检查不通过，占比约54%。其中2016年有14家企业被建议收回药品GMP证书，占比为36%。2017年飞行检查发现存在问题的共有39家企业，占比约68%，其中有27家问题严重的企业要求省局收回GMP证书或立案查处，占比为47%。GMP认证检查下放省局后，原国家食品药品监督管理总局相关业务数变为0，相对应地药品GMP跟踪检查增长率为110%。
值得注意的是进口药品境外生产现场检查上升了629%，境外检查主要集中在欧洲、北美地区，对印度等国家的检查数量呈增长趋势。
出口方面，2017年检查观察共涉及170个产品，基本与2016年172个持平。2017年检查观察涉及98个原料药、26个口服固体制剂、33个注射剂、10个生物制品、3个其他产品。2016年包括119个原料药、23个口服固体制剂、19个注射剂、5个生物制品。2017年原料药的检查观察下降幅度较大，注射剂等检查观察上升幅度较大。
对企业的启示
从《2017年度药品检查报告》中，可得2017年现场检查发现的问题中，生产企业申报资料不真实、数据无法溯源等数据可靠性问题已不再突出。这与2017年度注册生产现场检查任务大部分通过了临床试验数据核查、企业在研发过程中对数据可靠性问题普遍提高重视有一定关系。
对于医药工业企业而言，2018年的药品检查需要注意以下部分：
1.外购CRO项目和产品批文技术转移项目
从研发到生产的技术转移都需要进行质量管理，并且要将此过程纳入药品GMP体系之中。这要求承接技术转移前要对项目的工艺研究做充分分析，并且研发部门承接技术转移时工艺验证设计也要遵循药品GMP管理规定，例如工艺验证出现偏差必须按照药品GMP要求进行记录、分析，要注意稳定性试验数据偏离趋势的异常数据，从工艺验证的偏差分析中找到工艺设计中根本原因并制定纠正与预防措施。连续生产3批合格产品并不能作为判定工艺验证合格的标准。
此外对生产部门还要进行对应的品种工艺知识培训。培训计划和培训方案必须要有针对性，并且对人员培训效果进行考核。
2.进口项目
首先，要保证当地生产厂房设施、设备和生产操作行为符合GMP规定，数据可追溯，生产工艺规程内容制定完整。其次要比对我国法规和当地法规的异同点有针对性地进行现场考察，不符合我国法规的部分应尽力修改。再次，保证注册资料和实际工艺相一致，工艺发生调整时，应及时申请变更。对于想通过进口代理获得优质项目的国内企业而言，必须要在合作前对该企业来一次严格的审计。
3.工艺核对已经开始
实际生产工艺和注册工艺核对已经成为现场考核和飞行检查必须要检查的项目。其中以下项目是经常被检查到的：
1)处方组方随意变更：例如处方中增加辅料。中成药生产企业只要求最终产品能够满足法定的质量控制标准，不考虑药品的安全性、有效性和患者的权益，主观故意不按处方标准投料生产。
2)修改关键工艺参数后生产：例如中药为了降低生产成本或使用不合格原药材投料将处方中部分应提取的中药材不按标准提取，而是粉碎后直接投料。生物制品产品实际生产工艺催化剂活化工序存在反复活化操作的行为与注册批准工艺不一致。
3)生产工艺及批量变更相关研究：例如生物制品企业催化剂精制工序由6000分子量的超滤膜变更为10000分子量的超滤膜包，无验证数据支持此变更;催化剂超滤工序中重复超滤，未进行相关验证研究;主体胶纯化及精制工序变更滤芯组合，由滤芯变更为滤饼，除菌过滤工序材质由PVDF变更为PES，未进行相关验证研究或验证数据不充分;溶解液批量由2万瓶变更至4万瓶，未进行相关验证研究。
4.原料药备案
2018年原料药将采取备案制，但是从《2017年度药品检查报告》可见原料药管控并没降低标准。原料药起始物料来源管理依然是检查重点，包括并不仅限于起始物料的检验结果管理，合成中间体的管理等。生产企业变更了原料药后需要对前后生产的相关批次进行风险评估。
结语
2018年是中国药品上市许可持有人制度MAH全面推开的一年，并且我国国家药监局在6月当选ICH管委会成员，这意味国内药品的生产质量要求将向ICH看齐，未来能够建立符合ICH标准质量体系的企业，才能获得药品上市许可持有人资格。这将利好产品具国内外双报经验，质量体系较好的国内生产企业。
《2017年度药品检查报告》解读
药品监督检查对于督促企业落实主体责任、保障药品质量安全意义重大。6月8日，国家药品监督管理局发布的《2017年度药品检查报告》（以下简称《报告》）显示，过去一年，国家层面组织完成药品注册生产现场检查、仿制药一致性评价现场检查、药品生产质量管理规范（GMP）跟踪检查、飞行检查、进口药品境外生产现场检查及流通检查、国际观察检查共计751项，是2016年的1.73倍。国家药品监管部门对药品研发、生产流通环节的检查工作成效明显，有效守护人民群众用药安全。
注册生产现场检查：严格把关整治显效
《报告》显示，2017年国家药品监管部门派出47个检查组168人次对52个品规开展药品注册生产现场检查、有因检查及仿制药质量和疗效一致性评价的药学和生产现场检查，完成45个现场检查报告，通过42个（占93.3%）。同年11月，国家药品监管部门启动首批仿制药一致性评价品种有因检查，派出6个检查组，对7家研制生产单位的7个品种涉及的9个场地进行检查，并对5个品种（涉及2家企业）的原研地产化产品进行检查。
国家药监局有关人员表示，目前大多数国内药品生产企业已经意识到从研发到生产的技术转移需要进行质量管理，申报资料不真实、数据无法溯源等数据可靠性问题不再突出。但是，批准上市前的药品GMP符合性问题仍是企业弱点，质量管理体系建设相对薄弱。
GMP跟踪检查：追根溯源一查到底
药品GMP跟踪检查方面，国家药品监管部门遵循“以风险为基础，以品种为主线”原则，采取“双随机”“回头看”等多种方式检查企业428家（478家次），是2016年的2.34倍。其中，37家企业（占8.6%）不符合要求，108家企业（占25%）被发告诫信。此外，国家药品监管部门还对疫苗、血液制品企业进行了全覆盖检查，对其他高风险品种加大检查力度和频次。对发现的缺陷与问题，均依法依规进行了处理。
记者了解到，近年来，国家持续强化药品生产环节日常监管、GMP跟踪检查工作，力促企业持续合规，降低质量安全风险，强化主体责任意识。同时，国家层面组织的药品GMP跟踪检查对省级检查工作形成督导，促进省级检查工作标准尺度统一和规范化。当前，生产企业存在的主要问题集中在质量控制与质量保证、文件管理部分。
飞行检查：精准发力命中问题
过去一年，国家药品监管部门开展药品GMP飞检57家次，其中中药制剂企业占49%，是飞检的重要目标。发现39家企业（占68%）存在问题，显示了飞检的高靶向性。对27家问题严重的企业，要求省级药品监管部门收回企业GMP证书或立案查处。
针对中药生产领域，国家药品监管部门派出30个检查组129人次，飞检中药制剂、中药饮片、中药提取物生产企业共38家，发现29家不符合要求，要求省级药品监管部门收回21家药品GMP证书，其余8家企业也视情节作出相应处理。检查发现外购饮片直接分装销售，未按标准对购入或销售中药材、中药饮片进行全检，批生产记录不真实等诸多问题。
化药、生物制品企业的飞检工作也有新突破。2017年国家药品监管部门对14家普通化药生产企业进行飞检，发现7家企业存在问题，部分企业存在违反注册批准工艺生产等主观故意违法违规行为。监管部门对严重问题均及时通报并处理。
近日，国家药品监督管理局发布的《2017年度药品检查报告》指出，在2017年药品注册生产现场检查发现的问题中，批准上市前药品GMP符合性问题较多，说明企业在药品研发过程中质量管理体系建设比较薄弱，对药品GMP的符合性关注不够，存在研发过程中生产质量管理规范执行不足、偏差及超标调查不充分、工艺验证不科学等问题。
《报告》指出，2017年原国家食品药品监督管理总局组织开展药品注册生产现场检查、仿制药一致性评价现场检查、药品GMP跟踪检查、飞行检查、进口药品境外生产现场检查、流通检查及国际观察检查共计751项。
2017年，原国家食药监管总局共完成药品GMP跟踪检查428家（478家次），较2016年同比增长234%。检查结论为不符合的企业共37家，占8.6%；发告诫信的企业108家，占25%。检查不符合的原因包括严重违反药品GMP、涉嫌违法、产品质量不稳定等因素，在质量控制与质量保证部分发现的缺陷最多，占全部缺陷的28%；其次是文件管理，占比16%；再次是设备，占比10%。
2017年还开展药品GMP飞行检查57家次，涉及21个省（市）。存在问题的共有39家企业，占比约68%，其中有27家问题严重的企业被要求收回GMP证书或立案查处。
《报告》披露，2017年共组织完成药品批发企业跟踪检查55家，涵盖20个省（区、市）；还组织对辽宁、湖南、贵州3省12家零售药店进行了飞行检查。其中，药品批发企业检查不通过19家，不通过率为34.5%；城乡接合部和农村地区零售药店飞行检查不通过10家，不通过率达83.3%。与2016年相比，本年度55家批发企业的检查通过率达65.5%，说明药品流通行业合规意识在逐步增强，违法违规现象逐渐减少。
深度思考产生问题的根源并提出可行的解决方案尤为必要。
