Q7A
ICH三方协调指导原则
2000年11月
公开咨询以后的一致意见 （ICH进程第三阶段）
目录 1 绪论 1.1 目的 1.2 适用性 1.3 范围 2 质量管理 2.1 总则
2.2 质控部门的职责 2.3 生产活动的职责 2.4 自我审查 2.5 产品质量回顾 3 人员 3.1 人员资格 3.2 个人卫生 3.3 顾问 4 厂房和设施 4.1 设计和建造 4.2 公用设施 4.3 水 4.4 污染 4.5 光照 4.6 污、废物 4.7 卫生和维护 5 工艺设备 5.1 设计和建造 5.2 设备维护和清洁 5.3 校验 5.4 计算机系统 6 文件和记录 6.1 文件系统和要求 6.2 设备清洁和使用记录
6.3 原料、中间体、API标签和包装材料的记录 6.4 批准的生产记录的原件（生产和控制记录的原件） 6.5 批生产记录 6.6 实验室控制记录 6.7 批生产记录回顾 7 物料管理 7.1 一般要求 7.2 接收和待验
7.3 进厂生产物料的取样和检测 7.4 贮存 7.5 再评价
8 生产和生产过程控制 8.1 生产操作 8.2 时间限制
8.3 中间取样和生产过程控制 8.4 中间体或API的混合批次 8.5 污染控制
9 API和中间体的包装和贴标 9.1 通则
9.2 包装材料
9.3 标签发放和质量控制 9.4 包装和贴标操作 10 贮存和分发 10.1 贮存规程 10.2 分发规程 11 实验室质量控制 11.1 通则
11.2 中间体和API的检测 11.3 分析规程的论证 11.4 检验报告 11.5 API的稳定性监控 11.6 失效日期和再试验日期 11.7 留样 12 论证 12.1 论证政策 12.2 论证文件 12.3 确认 12.3 资格确认 12.4 论证的方式 12.5 工艺论证
12.6 对已论证的系统的定期检查 12.7 清洁论证 12.8 分析方法论证 13 变更控制
14 物料的拒绝和再使用 14.1 拒绝 14.2 再处理 14.3 返工
14.4 物料和溶剂的回收 14.5 退回 15 投诉和收回 16 合同生产商
17 代理商、中间商、贷易商、分销商、再包装商和再标签商 17.1 适用性
17.2 分发的API和中间体的可溯性 17.3 质量管理
17.4 中间体和APIs的再包装，再标签和搁置 17.5 稳定性 17.6 信息传递
17.7 投诉和收回的处理 17.8 收回物处理
18 对细胞培养/发酵生产的API的特殊要求 18.1 通则
18.2 细胞库的维护和记录保 18.3 细胞培养和发酵 18.4 收集、分离和纯化 18.5 病毒去除/灭活步骤
19 供临床研究用API 19.1 通则 19.2 质量 19.3 设备和设施 19.4 原材料的控制 19.5 生产 19.6 论证 19.7 变更 19.8 实验室控制 19.9 文档记录
1 前言 1.1 目的
本指南旨在提供在适当的系统下为了控制生产原料药的质量而实施的良好药品生产规范(GMP)的指南。本指南也有助于确保活性药物成分（APIs）符合其应有的质量和纯度。
本指南中的“生产”定义为APIs材料的接受、生产、包装、重新包装、检签，重新标签、质量控制、出厂放行、贮存和出厂和其它的相关控制。本指南中的术语“应当”指期望使用的建议，除非不合适或可提供至少能得到同等程度的质量保证的另一种方法。本指南中的“现行GMP”与 “GMP”是相同的。
总体上，本指南不包括从事生产的人员的安全，也不涉及环境保护，这两方面是生产企业的内在责任并受国家法律的约束。
本指南不用来规定注册/申报的要求或修改药典标准。也不影响相关的管理机构对原料药的销售上市生产的许可和药品申报的文本中制定APIs具体的注册/申报要求的职能。申报者必须做到其在注册/申请文件中的所有承诺。 1.2 适用性
世界范围内，物质由于分类方法不同而不同，一种活性药物组分也是如此。当某一种物质在某一地区或国家被列为APIs，并已在制剂生产中使用时，它必须按照本指南的要求进行生产。
1.3范围
本指南适用于人用药品的APIs生产。也同样适用于无菌APIs灭菌之前的生产。本指南不包括无菌APIs的消毒和灭菌过程，但此过程需按照当地政府GMP指南要求进行。
本指南包括通过化学合成、提取、细胞培养/发酵，天然资源的回收或通过以上方法联合生产的APIs。第18节描述了由细胞培养/发酵途径生产的APIs的专用指南。
本指南不包括所有疫苗，全细胞，全血和血浆，血液和血浆制品（血浆提取物）和基因治疗的APIs。但是，它包括由血液和血浆作为原料制得的APIs。注意：细胞底物（哺乳动物、植物、昆虫和微生物细胞，组织或动物来源包括转基因动物）和前期工序也可以遵守GMP。但是，本指南不适用于用医用汽体、大包装的药品和放射性药物的生产和控制。
19节包含的指南仅仅适用于为生产临床试验（研究用药品）用药品中使用的APIs的生产。
“API起始物料”是一种原料，是中间体或在生产某一个API时作为该API一个重要结构片断的API。一种“API起始物质”可能是一种商品，一种根据合同或商业协议从一个或多个供应商中购买的或自行生产的物质。一般地“API起始物质”有其特定的化学性质和结构。
生产企业应指出并证明API开始产生的那时刻的理由。对于合成过程来讲，起始点即“API起始物”进入合成过程的时刻。对于其他过程（例如发酵、提取、纯化等），起始点由具体情况制定，表1所示为一般情况下“API”起始物质”进入反应过程中的那一时刻。
从这一时刻开始，在本指南中定义的GMP适用于这些中间体和/或API生产过程。这包括对API的质量有重大影响的关键步骤的论证。但是，必须注意这样一个事实，即生产企业选择的论证步骤并不一定是一个关键步骤。
一般来说，本指南适用于表1中涂灰的步骤，并不要求完成所列的所有步骤，在API生产过程中，GMP的严格性在于它随过程的开始到最后完成，纯化和包装而提高。APIs的物理步骤如制粒、包衣、微粒大小的物理控制（如碾磨、微粒化） 均需至少按照本指南的标准进行。 本指南不适用于“API起始物质”引入前的步骤。 表1 API生产中本指南适用范围
生产类型 在该种生产类型中本指南的适用步骤（灰色）
化学生产 “API起始物质”的生产 “API起始物质”进入反应过程 中间体的产生 分离和纯化 物理过程和包装
动物来源的API 器官、液体或组织的收集 切片，混合和/或初始过程 “API起始场质”进入反应过程 分离和纯化 物理过程和包装
植物中提取的API 植物的收集 切片和最初的提取 “API起始场质”进入反应过程 分离和纯化 物理过程和包装
用为API的草药提取物 植物的收集 切片和最初的提取 进一步提取 物理过程和包装 由碎片或粉状草药组成的API 植物的收集和/或培养和收割 切片/碎化 物理过程和包装
生物技术发酵/细胞培养 主细胞库和工作胞库的建立 工作细胞库的维护 细胞培养和/或发酵 分离和纯化 物理过程和包装
传统产生一种API的发酵 细胞库的建立 细胞库的维护 细胞进入发酵阶段 分离和纯化 物理过程和包装
2 质量管理 2.1 总则
2.10 质量应是全体生产人员的共同职责。 2.11 药品生产企业应制订有效质量管理体系。
2.12 质量管理体系应包含组织结构、程序、过程和资源以确保API满足其预期的质量和纯度要求的必要的措施。所有关于质量的措施应制度化和文件化。
2.13 应设独立于生产部门的质量机构，完成质量保证（QA）和质量控制（QC）的职责。可以是单独的 QA和QC或二者合并，这取决于机构的结构和规模。 2.14 指定专人负责释放行中间体和 APIs。 2.15 所有与质量有关的活动应及时记录在案。
2.16 记录并解释与已建立的规程的偏差，应调查关键的偏差，记录调查的过程和结果。
2.17 除非另有规定（例如，10.20节所述的在待验状态下的放行或在评价中的原料或中间体），在质量管理部门未作出满意的评价之前，任何物料不得出厂或使用，
2.18 应对及时的制度检查、严重的GMP缺陷、产品缺点和相关的活动（如有关质量的投诉、反馈等）等，建立规程以明确管理责任。
2.2 质量部门的职责
2.20 质量部门应参予所有与质量相关的事务。 2.21 质量部门应审验和批准所有与质量相关的文件。
2.22 应设立独立的质量机构，其主要职责不得委派，应书面描述质量部门的职责，包括（但并不局限于）以下条款：
1 发出或拒收所有APIs，放行或拒绝不在本企业控制范围内的中间体。 2 制订一套发出或拒收原料、中间体、包装材料、标签材料的规章制度。 3 在API出厂前检查已完成的每批产品和关键步骤的实验室质量控制记录。 4 确保重大的偏差得到调查和解决。 5 批准所有的标准和主要的生产方案。 6 批准所有影响中间体或APIs质量的规程。 7 确保自检的执行。
8 批准中间体和API的合同生产企业。
9 批准对中间体和API质量有潜在影响的一些变更。 10 检查和批准论证方案和报告。
11 确保与质量相关的投诉的调查和解决。
12 确保使用有效的规章制度维护和校正关键设备。 13 确保合理检测物料并出具结果。
14 确保具有能支持APIs和/或中间体的再试验日期和失效日期的稳定性数据。 15 执行产品质量的回顾（2.5节）
2.3 生产的职责
应以书面形式描述生产活动的职责，包括但并不局限于以下条款： 1 根据书面规程准备、检查、批准和分发中间体或APIs生产的操作说明。 2 根据已获批准的操作说明生产APIs和中间体。 3 检查所有产品批记录，确保已全部完成并已签署。
4 确保报告和评价所有的生产偏差，确保所有重大偏差得到检查并记录结论。 5 确保清洁生产设施，必要时进行清毒。 6 确保进行必要的校正并保持记录。 7 确保厂房和设备得到维护并记录。 8 确保论证方案和报告得到审核并批准。 9 评价有关产品、工艺及设备的变更提议。
2.4 内部审计(自检) 2.4 为了检验和APIs的GMP规则的一致性，应根据已批准的规程进行定期的自检。
2.41 须对检查结果和纠正措施登记备案，并向企业管理层汇报，整改措施应及时有效地完成。
2.5 产品质量回顾
2.50 为了论证生产过程的一致性，应对APIs进行定期的质量检查，一般情况下，这种检查应每年进行一次并登记备案且至少应包括如下内容： 回顾关键的过程控制和关键的API测试结果。 回顾未能符合规定的所有批号。
回顾所有严重偏差或不相符的地方以及相关的调查。 回顾分析方法和生产过程中的所有变更。 回顾稳定性监测的结果。
回顾所有与质量有关的退货，投诉和收回。 回顾整改措施的执行
2.51 应评价回顾的结果，并决定是否进行整改或再论证。记录整改活动的原因，应及时有效地完成已定的活动。
3 人员 3.1 人员资格
3.10 应有足够数量的经过一定教育、培训和/或有经验、能够从事和管理中间体和APIs的人员。 3.11 应以书面形式规定从事中间体和APIs生产的人员的职责。
3.12 应由有资格的人员定期培训，且应至少包括员工从事的和GMP规定的与劳动者工作相关的特殊操作。培训记录应记录在案，定期对培训进行评价。
3.2 个人卫生.3.20 个人应具有良好的卫生和健康习惯.3.21 人员应穿戴适合于他们所从事的生产活动的洁净服装，必要时服装应定期更换。应穿戴防护衣物以保护头、脸、手和臂部，以防中间体和APIs受到污染。 3.22 人员应避免直接接触中间体或APIs。
3.23 应有和生产区域相分离的专门区域供吸烟，吃饭、饮水和贮存食物。
3.24 有传染性疾病或有暴露性外伤的人员不得从事危及APIs质量的工作。在某一时候，具有某一明显疾病或外伤的任何人（体检或管理中发现）不得从事其健康状况会对APIs的质量有负面影响的活动，除非其健康得到纠正或合格的医务人员认为其工作不会影响APIs的安全和质量。
3.3 顾问
3.30 生产和进行中间体或APIs控制的顾问应有足够的教育、培训和经验，以对所受聘的专业提出建议。 3.31 应保留这些顾问的姓名、地址、资格和咨询内容。
4 厂房和设施 4.1 设计和建造
4.10 根据生产的类型和步骤，选择、设计和建造用于生产中间体和APIs的厂房和设施，以确保使之适合于清洁、保养和操作。设备的设计应尽可能地减少污染。当中间体和APIs有微生物检查项目时其设备应设计合理以尽可能避免接触控制菌。
4.11 厂房和设施应有足够的空间，按次序摆放设备和物料，以防混淆和污染。
4.12 当设备本身可提供足够的自我保护（如关闭或有一定的密闭系统），这样的设备可放于室外。 4.13 应合理设计通过厂房和设施的人流和物流，以避免混合和污染。 4.14 应划定特定的区域或建立其它的控制措施，以供下列活动： — 接受、识别、取样、来样的待验，放行或拒绝 — 分发和拒收中间体和APIs前的查验。 — 中间体和APIs的取样。
¬;— 被拒绝物料进一步处理前（如退货、返工或销毁）的保管。 ¬;— 放行物料的贮存。 — 生产操作。 ¬;— 包装和标识过程。 ¬;— 实验室操作。
4.15 应为员工提供足够的、干净的洗澡和用厕设施，这些洗澡设施应配备冷热水、肥皂或洗洁剂、空气干燥器或单人使用的毛巾（擦手纸），洗澡设施和厕所应和生产区域分开但又易于到达。应提供淋浴和/或更衣室。
4.16 一般情况下,实验区域/操作应和生产区域分离。有些实验区域，尤其是用于内控的区域可以在生产区内，条件是生产过程的操作对实验测量的精确性没有负面影响，实验室和其工作也不对生产过程或中间体或API有影响。
4.2 设备
所有可能影响产品质量的工程设施（如蒸汽、气体、压缩空气、加热装置、通风和空调），都应经确定后方可使用并适当监测，超出规定限度时应处理，应留有这些工程设施的图纸。
对于政府部门的常规调查、严重GMP失误、产品缺陷和有关活动，应建立能及时通知管理层的规程。 4.21 在适宜场所应装有通风，空气过滤和排气系统。这些系统在设计和建造时应考虑最大限度地防止污染和交叉污染的可能。并应有和控制和生产环节相似的空气压力、微生物（如果合适）、灰尘、湿度和温度的控制设备。尤其应注意APIs暴露于环境中的那些区域。
4.22 如果生产区域的空气是循环使用，应采取适宜的措施控制污染和交叉污染的危险。
4.23 永久性安装的管道应合理标识。这可以通过标识各类管道、查看文件、查阅计算机控制系统或用其他替代的方法来完成。管道的安装应避免中间体或API受污染。
4.24 排水管应有足够的大小，并应有静压差或一个合适的装置以防回流。
4.3 水
4.30 APIs（药品活性成分）生产中使用的水应满足其用途的要求。
4.31 除另有规定外，生产过程中所用的水至少应满足世界卫生组织（WHO）关于饮用水质量的指南。 4.32 如果饮用水不能足以确保API的质量，需要建立更为严格的化学和/或微生物水质要求。应建立关于水的物理/化学特性、微生物总量，控制菌和/或内毒素的适宜标准。
4.33 为得到一定质量的水，生产企业对生产过程中使用的水进行处理时，应论证处理过程且在适当的范围内监测处理过程。制水工艺应得到论证并以一定操作标准进行监控。
4.34 如果非无菌的API的生产企业声称或意欲将其产品进一步用于生产一种无菌的产品，那么应监测并控制最后的分离和纯化步骤中的水的微生物总量，有机物质和内毒素。
4.4 特殊限制
4.40 生产高敏感性的药物，如青霉素类或头孢类药物等，应采用专用的生产区域、包括设施、空气处理设备和或工艺设备。
4.41 当生产含有传染性或高度药物活性或毒性的物质时（如一些类固醇类或细胞毒性抗癌药物），应考虑使用专用的生产区域，除非建立和保持了已论证的灭活和/或净化过程。 4.42 应建立和执行适宜的措施以防止人员物料等从一个区域到另一区域的污染。
4.43 不应使用生产APIs时所用的厂房和/或设备进行高毒性的非药物物质如除草剂和杀虫剂的生产（包括磨粉、称重、包装）。这些高毒性的非药用物质的处理和贮存应和APIs分开。
4.5 照明
在设备清洁、保养和合适的操作区域均应有足够的光照。
4.6 污物、废弃物
4.60 厂间内外和临近区域内的污物、废弃物和其它物质（比如，生产过程中的产生的固体、液体或气体副产品）必须及时处置在安全、卫生的容器中。存放废弃物的容器或管道必须有明确的标识。
4.7 卫生和维护
4.70 用于API和中间体生产的厂房必须得到合理的维护、维修并保持清洁的状态。
4.71 必须建立书面的规程以分配卫生工作的责职，并写明对于厂房和设备清洁的计划、方法、设备和材料。 4.72 为了防止对设备、原料、包装标签材料、中间体和API的污染，如有必要，应对灭鼠剂、杀虫剂、抗菌剂、薰蒸消毒剂和清洁卫生制剂的使用，建立书面的规程。
5 工艺设备 5.1 设计和建造
5.10 用于中间体和API生产的设备的设计、尺寸和放置必须符合其使用、清洁、卫生（如有必要）和维护各项要求。
5.11 设备的制造应确保其与原料、中间体或API直接接触的表面不影响中间体或API的质量。 5.12 设备的使用仅限于经过论证的操作范围。
5.13 中间体或API生产中的主要设备(比如反应堆、贮存容器)和永久性安装的生产管线必须有合适的标志。 5.14 任何与设备操作有关的物质诸如润滑剂、加热油和冷却剂均不得与中间体或API发生直接接触，以防影响其质量。若有此类情况发生，必须对其进行评估以确保对最终产物无本质性影响。如有可能应采用可降解的润滑剂和润滑油。
5.15 应尽量使用封闭或密闭的设备。当使用开放性设备或设备处于开放状态时，必须采取适当的预防措施以使污染危险性降至最低。
5.16 必须常备一套设备和重要装置（比如仪器和工程设施）的电路图。
5.2 设备的维护和清洁。
5.20 对于设备的预防性维护必须建立计划和规程（包括责职的分配）。
5.21 对于设备及其使用后的清洁工作必须建立书面的操作规程。其中应有足够的细节以能使操作者对每一型号的设备的清洁有重现性和有效性。这些规程必须包括以下内容： ¬;— 设备清洁工作的责职安排。 — 清洁计划，应包括消毒计划。
— 一个对于清洁方法和材料的详细的描述，包括清洁剂的稀释。 — 设备各部件的拆装指导以确保对其合适的清洁。 — 对于以往批号标识的移去或除去的操作说明。
— 对于如何防止已清洁的设备在使用前免受污染的操作说明。 — 临用前对设备清洁度的检查
— 在合适的情况下，确立设备使用完毕至设备清洁之间的最长允许间隔时间。
5.22 设备和器皿必须得到清洁、存放，必要时需要杀菌和清毒以防止由于污染或遗漏物对中间体或API的质量产生影响。
5.23 当设备用于连续生产或用于同一中间体或API批号的规模生产时，应按合理的时间间隔对设备进行清洁以防由累积或遗留引起的污染（比如降解物或微生物水平超标）。 5.24 非专用设备在生产不同物料之间必须进行清洁以防交叉污染。
5.25 残留物的认可标准、清洁方法的选择和清洁剂的选择须详细说明并加以论证。 5.26 应用合适的方法对设备的部件和清洁状态进行标识。 5.3 校验
5.30 用于控制，称取、量取、监控和检测的各种设备对保证产品质量是十分重要的。必须按照已建立的计划和书面的操作规程进行校验。
5.31 仪器设备的校验应尽量使用可溯源的标准品进行。 5.32 校验的记录须加以保存。 5.33 重要设备的校验状态必须明确。 5.34 经校验不合格的仪器不得使用。
5.35 若重要仪器校验发现存在偏差, 应对其进行调查研究以确定自最近一次的合格校验以来，这些偏差是否对中间体或API的质量有影响。
5.4 计算机系统
5.40 与GMP相关的计算机应用系统须经论证。论证的深度和广度取决于计算机应用的范围、复杂性和重要性。
5.41 应有必要的安装和操作方面的论证以证明软硬件能胜任所指定的工作。
5.42 使用已经符合要求的商业软件不要求同样水平的论证。若一套系统在安装时未经论证，可在以后用合适的方案对其进行论证。
5.43 计算机系统须有足够的控制方法以防止未经授权的对数据库的进入和更改。应有防止数据丢失的方法（如关机或未保存引起的丢失）。对任何数据更改、前一次的操作、更改人和时间都必须有记录。 5.44 计算机的操作和前一次操作维护必须有书面的操作规程。
5.45 当手工输入重要数据时，须有一个附加的检查。这可由另一操作者或由系统自身完成。 5.46 由于计算机系统差错影响了生产质量、实验结果或记录真实性，须记录并加以调查。
5.47 计算机系统应根据变更程序进行相应的变化，这种变化须经正式授权、存档和检测，系统的软硬件和其它任何部件的修改和升级的所有情况均应加以记录。
5.48 若系统的崩溃和失误会导致记录的永久性遗失，则应提供一个数据备份系统。对于所有的计算机系统应建立确保数据安全的保护措施。
5.49 除计算机之外，也可采用另外方法对数据进行保存。
6 文件和记录 6.1 文件系统和要求
6.10 所有与生产有关的文件的起草、审核、批准、和发放应按照书面的操作规程进行，文件可以是书面或电子形式。
6.11 所有文件的分发、更改、暂停和撤消须有记录。
6.12 对所有文件的保存必须建立一套规程（比如：起草报告、累计报告、技术转移报告、过程论证报告、培训记录、生产记录、控制记录和分发记录），文件的保留时间必须明确。 6.13 所有的生产、控制和分发记录的保留期至少到其失效日期一年之后。
6.14 当进入有关记录时，应在做完相关的工作之后立即在相应的位置对所做的工作进行永久性的记录并明确执行操作的人员。记录的更改须有签名并使原记录清晰可见。
6.15 在文件的保留期内，其原件或复印件应置于其记录内容所相关的易于达到的地点。也可以通过电子或其它的方法随时取得相关的文件。
6.16 规范、操作说明、操作程序和记录等的保存既可以是原件的形式，也可以是真实复印形式，如照片、微缩胶片、单片缩影胶片或其它一些真实的复制形式。当采用诸如微缩照相或电子记录等复制方法保存文件时，应随时准备好相关的查阅设备和拷备的方法。
6.17 应制订书面形式的有关原料、中间体（有必要时）、API和标签包装材料的质量要求，另外，质量要求也应适用于一些另外的物质，例如工艺辅助材料（Proceaids）、垫圈或其它用于API或中间体生产的可能对质量产生重要影响的材料。对于生产过程控制应建立书面认可标准。 6.18 如果在文件中使用电子签名，应确保其真实性和安全性。
6.2 设备清洁和使用记录
6.20 主要设备的使用、清洁、消毒和/或灭菌以及维护等的记录必须包括日期、时间（如有必要）产品名称和使用该设备的各批产品的批号，以及进行清洁和维护的人员。
6.21 当设备仅限用于生产某一种中间体或API且中间体或API的批号是按照一定的序列时，就不必建立单独的设备使用记录。当使用专用的设备时，使用、清洁和维护记录既可以是批记录的一部分，也可以单独保存。
6.3原料、中间体和API的标签和包装材料的记录 6.30这些记录必须包含以下内容：
— 生产者姓名、每批API、原料、中间体或标签、包装材料的每一个包装的识别和数量；供应商的名称，控制号（如果知道）或其它能确定身份的代码，接收单上的代码；接收日期。 — 材料使用的跟踪记录
— API的标签和包装是否符合有关质量要求的检验和审核记录。 — 对原料、中间体或API标签、包装材料拒绝的最终决定。 6.31已批准的标签样张必须保留，以用于与已发放的标签比对。
6.4 批准的生产记录的原件
6.40为了保证批与批之间的一致性，每一种的中间体和API的批准的生产记录的原件必须由专人准备、记录日期和签名并由质保部门的另一人员校对、记录日期并签名。 6.41批准的生产记录的原件必须包括
— 所生产中间体和API的名称，如果可行的话应有该文件的识别码。
— 原料和中间体的列表，上面所列的名称或代码足以明确其任何特殊的质量特性。 — 所使用的每一批原料和中间体的用量和比例的精确清单，包括计量单位。
— 当用量不固定时，应包括每批产品规模的计算和比例折算。用量的变化必须得到论证。 — 产品生产地点以及主要使用设备。 — 详细产品说明应包括以下内容： — 工艺步骤
— 所用工艺参数的范围。
— 取样指导和生产过程控制以及它们的认可标准。 — 整个操作过程和（或）每个步骤完成的时间限制。 — 在一定的操作过程或时间下预期的产量。
— 应遵守的特殊注意事项和预防措施，或其相关的参考文件。
— 为确保产品适用性的存放说明，包括标签包装材料以及带期限的特殊贮存条件。
6.5批生产记录
6.50每一批中间体和API都应有批生产记录，它应包括与其生产和质控有关的所有信息。批生产记录在执行之前必须经过检查以确保它是批准的生产记录的原件的正确版本和清晰的复制件。如果批记录来源于某个批准的生产记录的原件某一独立的部分，它应有对相关原件的说明。
6.51这些记录必须用单独的批号或识别号加以编号，使用时应记录日期并签名。在连续生产的情况下，在最终批号确定之前，产品代码及其日期和时间可以作为产品的唯一识别号。 6.52批生产记录中每完成一步主要的事项、操作记录应包括： — 日期、时间。
— 所使用主要设备的编号（如反应罐、干燥器、碾磨机等）。
— 每一批次的详细记录，应包括原料，中间体或生产过程中使用的再处理物料的重量和体积和批数。 — 关键工艺参数的实际结果记录。 — 所有取样操作。
— 参加每一步关键工艺的人员的签名以及直接监督者的签名。 — 生产过程控制中和实验室检测的结果。 — 在一定步骤和时间下的实际产量。 — 中间体和API的包装和标识说明 — 购买的标签的样张。
— 差错记录，评价，单独存放的有关调查记录或其参考材料。 — 放行检验结果
6.53对影响到中间体或API质量（不符合规定）的重大差错的调查须建立书面的程序遵章执行。这种调查应扩展到有可能受到关连的其它批号。
6.6实验室记录
6.60实验室记录应包括为确保产品符合其质量要求所进行的所有试验的完整数据，包括检查和测定，具体如下：
— 样品的描述，包括物料名称或来源，批号或其它的识别代码，取样时间、地点、样品量和送样时间。 — 所进行的每一种试验方法的说明或参考文献。
— 试验称取量或量取的量（按方法本身的要求），有关标准品的制备，标准品的检测，试剂和标准溶液的记录。
—每一个试验中所有的原始数据的记录，及来自于仪器的图表、图谱（应标有物质和样品批号）。 — 与试验相关的所有计算过程的记录，包括计量单位、换算因子等。 — 试验结果与认可标准比较的结论。 — 试验者签名和试验日期。
— 对原始记录的准确性，完整性和是否符合规定进行复核的人员的签名和日期。 6.61以下情况须有完整记录： — 对已建立的分析方法的任何更改。 — 仪器设备、量具和记录装置的定期校验。 — API的所有的稳定性试验。 — 不符合规定的调查。
6.7批生产记录审核
6.70对批生产记录和实验室检验记录的审核和批准必须按照已建立的书面的规程进行。该规程应包括包装和贴签在内的有关内容，以确定每一批次的产品在放行或分发之前其质量是符合有关规定的。
6.71在API（放行）完成之前应由质量部门人员对其重要步骤的批生产记录和质控记录进行审核和批准。非关键步骤的生产和质控记录可随后由合格的生产人员或其它部门的人员进行审核。 6.72某个批次放行之前必须对其差错记录，调查和不合格报告进行核对
6.73除了那些超出了企业控制范围的中间体，质控部门可以授权生产部门放行中间体。
7物料管理 7.1一般要求 7.10对于物料的收到、待验、识别、存放、移动、取样、检测、接受或拒绝均应有书面的规程。 7.11中间体或（和）API的生产者必须拥有一个对主要原料供应商的评价系统。 7.12物料必须按协议标准从由质控部门论证的供应商处采购。
7.13如果供应商不是物料的直接生产者，企业必须知道其直接生产者的名称和地址。 7.14主要原料供应来源的变动必须按照Sectoon13变更控制的有关要求进行。
7.2收到和待验
7.20收到物料（接受以前）时，物料的每一个包装容器或一组包装容器须经目视检查其标签是否正确（包括当供应商所用名称与物料生产者名称不同时的相互关系），以及容器的受损，封口破裂以及人为破损或污染的迹象。
7.21在新到的物料与现有的物料混合之前（比如溶剂或库存物品），须经论证，必要时经检验后放行。须有操作规程以防止新到物料与现有物料混淆。
7.22如果大批量的送货是装在非专用的大箱内，必须确保没有交叉污染。这种保证方法可以是以下的一种和多种： —清洁证明。 —杂质检测。 —供应商的审查。
7.23大型贮存容器及其配套接头、管线必须合理标识。
7.24物料的每个或每一批容器必须以唯一代码、批号或接收号等加以签收和论证。这个数字须在每批号的物料处置时加以记录。必须有一个能对每批物料的包装进行标识的系统。
7.3来料的取样和检测
7.30除了7.32条款中所描述的材料之外，其它任何一批材料都必须经过至少一项检测以验明正身。假如生产者有一套评价供应商的系统，供应商的检验报告可用来代替其余检测。
7.31供应商的批准书必须包括一个能够提供足够证据的评估（如以往的质量记录），以确保生产商能持续提供符合要求的物料。在减少厂内检测项目之前应至少进行3个批次的全检。尽管如此，作为最低要求，在适当的时间间隔应进行全检并将结果与供应商的检验报告比较。应定期检查检验报告的可靠性。 7.32对于工艺辅助材料、有害或高毒原料、其它特殊材料或者在公司质量控制范围内转移到其它部门的材料，如果已有其生产商提供的符合要求的检验报告，可免作检测，这些材料的免检应得到论证并记录在案。 7.33取样应有代表性。取样的方法应明确抽取容器的数量、取样位置、每一个容器的抽样量。应根据物料的重要性、物料的变化、供应商以往的质量记录和检测所需的量来考虑抽取容器的数量和取样量。 7.34 取样必须在规定的地点并按照有关规程进行，以防被抽样品被污染以及对剩余材料的污染。 7.35 被抽取样品的容器必须小心开启，取样后重新关闭。应在容器上做标志以表明其曾被取样。
7.4 贮存
7.40 物料须妥善处理和保存以防降解，污染和交叉污染。
7.41 贮存在纤维桶，袋和箱内的物料不能直接放在地上，如有必要应保留适当的空间以便于清洁和检查。 7.42 物料必须存放在不影响其质量的条件下和期限内，按先进先出的原则进行日常管理。
7.43 某些保存在合适容器内的材料可以存放在户外。应标有清晰可见的标志，开启和使用前应对容器进行合理的清洁。
7.44 被拒绝的物料须有标识并由隔离系统控制以防止它们未经允许而用于生产。
7.5 再评价
7.50 在必要时应对材料进行再评价，以确定是否可以被使用（ 如存放时间过长或暴露在热、湿状态下等）。
8生产管理和生产过程的控制 8.1生产管理
8.10用于生产中间体和API的原料应在合适的条件下称量或量取以确保对其使用没有影响。称量和量取仪器的精度应符合其使用的要求。
8.11当一种原料被包装以备后用，其存放容器必须合适，其标识内容应包括： — 物料名称和（或）代码。 — 接收或控制号。
— 新容器中存放的重量或体积 —（必要时）再评估或再试验的日期
8.12关键工艺步骤的称重、量取或分装操作必须有监督或有相应系统来控制。在使用前，生产人员应确认将用于生产中间体或API的物料是否与批记录所记录的一致。 8.13其它关键的操作也必须有监督或通过相应的系统来控制。
8.14应在生产工艺指定的步骤比较实际产量和预期产量。预期产量的范围是建立在以往的实验室规模、放大的规模或正式生产规模的数据的基础上。应对与关键步骤有关的产量出现的偏差进行调查以确定它们是否会对最终的产品质量产生潜在的影响。
8.15任何偏差都须记录并说明。任何重要的偏差均应调查。
8.16设备主件工作状态必须显示在设备的独立部件上或以文件形式、计算机控制形式等其它方法加以显示。 8.17必须严格控制需要返工或再处理物料，以防未经允许而被使用。
8.2时间限制
8.20如果生产操作说明的原始文件中有时间限制，就必须执行这些限制以确保产品的质量，如有偏差，则应记录并评估。有时时间限制也可能是不合适的，当进行有目标值的操作时（如调pH，脱水、干燥至一定程度等），因为其反应或操作步骤的完成取决于中间取样及其检测结果。 8.21供进一步生产用的中间体须存放在合适的条件下以确保它们的适用性。
8.3生产过程中的取样和质量控制
8.30必须建立书面的规程以监控生产的进展和控制那些影响中间体和API 质量指标的操作步骤的执行。生产过程控制及其可接受的质量标准必须建立在来源于研究阶段的材料和历史数据的基础之上。
8.31认可标准和试验的范围及种类可以取决于所生产的中间体或API的本身特性、所进行的反应或步骤以及这些步骤引起的对产品质量的影响程度。对于前期的操作过程可用非严格的生产过程控制，而对于后期的操作过程则应采取严格的质量控制（如分离，纯化等步骤）。
8.32关键的生产过程控制（和关键步骤监控），包括控制点和方法，应有书面规程并由质控部门批准。 8.33生产过程控制可由有资格的生产部门的人员进行，并可在由质检部门事先建立的允许范围之内对生产过程进行调整。所有的试验和结果均须完整记录，并作为批报一部分。
8.34书面的规程必须说明生产过程控制的原料，中间体和API的取样方法。取样计划和操作必须建立在科学实践的基础上。
8.35生产过程控制的抽样必须按照确立的可以防止被抽样品和其它中间体或API受到污染的方式进行。必须确保抽样的完整性。
8.36对不合格产品（OOS）的调查并非生产过程控制所必须。
8.4中间体或API的混合批次
8.40 本文中“混合”是指将符合相同标准的原料混合在一起以生产均匀的中间体或API的过程。生产过程中来源于单一批次的混合（如同一批次结晶中的几次结晶的收集）或者将几个小批号混合以供进一步生产是被视为生产过程的组成步骤，而非这里所指的“混合”。
8.41为了符合质量要求，不合格批次不得与其它批次混合。每一个将被用于混合的批次均须是按照确定规程生产的、并且已被分别检测是符合质量要求的。
8.42可以接受的混合操作包括以下基本的内容（不仅限于） —将小的批次混合以增大批次的量。
—将相同中间体或API的剩余物混合成一个批次（指相对小量的物质）。
8.43必须对混合过程进行足够的监控和记录，如有必要混合批次须经检测，以符合确定的质量要求。 8.44混合过程的批记录必须遵循被混合的每个批号的可溯源性。
8.45当API的物理性质是关键的特性时（比如，被用于制成液体口服制制或混悬液的API），混合操作须经论证以表明混合批号的同一性。论证过程必须包括对可能受到混合过程影响的相关特性的检验（如微粒粒度分布、疏松密度和紧密密度等）。
8.46如果混合可能影响稳定性，必须对最终的混合批号进行稳定性试验。
8.47混合批号的失效日期或再试验日期必须根据混合物中最早的尾料或批次的生产日期决定。
8.5污染控制
8.50如果有充分的质量控制，同一中间体或API中的残留物可以在其后续批号之间转移/残留。比如。粉碎机的残渣粘附于壁上；遗留在离心管内的湿结晶的残留层；生产过程中将液体或结晶从操作容器转移到下一步操作时的遗留。这些遗留过程不允许产生降解物遗留或微生物污染，以影响杂质概况。 8.51生产操作必须在一个能够防止中间体或API被其它物质污染的容密内进行。 8.52 纯化以后的API的操作须有预防措施以避免污染。
9 API和中间体的包装和标识 9.1通则
9.10对于包装和标识材料的接收、识别、待验、抽样、检验和（或）测试、放行和处理等须有书面规程加以描述。
9.11包装和标识材料必须符合有关的质量要求。不符合规定的材料必须加以拒绝，以防对其不恰当的使用。 9.12必须保留每一批标识和包装材料的有关其收到，检查或检测和是否被接受或拒绝的记录。
9.2包装材料
9.20容器必须对中间体或API在其运输和建议的贮存期间可能产生的损坏或污染提供足够的防范。 9.21包装容器必须是清洁、经消毒（根据内容物的特性所要求），以确保能适应其最终用途。这些容器不得与中间体或API产生化学反应。
9.22如果容器被重复使用，须按有关操作规程加以清洁，并除去或掩盖所有以往的标识。
9.3标签发放和管理
9.30未经授权的人员不得进入存放标签材料之处。
9.31须按规程对标签的发放，使用和回收的数量加以核对，以比较贴于容器上的标签和发放的标识的数量是否有差异。若有差异须调查，调查须由质保部门核准。
9.32所有含有批号数字的多余标签或其它与批号相关的标识均应销毁。回收的标识必须安置保存在一个容器中以防混放并加以识别。 9.33过时和过期的标签须销毁。
9.34 应控制用于打印标签的设备，以确保所有标签打印形式符合批生产记录的要求。
9.35发放给某一批号的打印好的标签须经仔细检查核对是否正确，是否符合生产指导说明的原件的有关要求。检查的结果须存档。 9.36在批生产记录中必须包括标签的样张。
9.4包装和贴签管理
9.40必须有成文的操作规程以确保包装材料和使用的标签的正确性。 9.41贴签操作须合理设计以防混淆。不同中间体或API的贴签应加以隔离。
9.42中间体或 API的容器上的标签必须包括确保质量的关键资料，如名称或识别代码，产品批号和贮存条件。
9.43如果中间体成API将被运往生产者的管理范围以外的地方，其标签中应包括生产者的名称、地址、数量、特殊的运输条件和任何法律上的要求等，有失效日期的中间体或API，其失效日期应标明在标签和检验报告中。经复检的中间体或API，复检日期同样应标明在标签和检验报告中。
9.44包装和贴签设备临用前应得到检查以确保与该次操作无关的任何材料已被移开。这项检查须记录在批生产记录、设备日记或其它文档系统中。
9.45已包装和贴签完毕的中间体或API须经检查以确保该批容器和包装的标识的正确性。这项检查应作为包装操作的一部分。这些检查的结果应记录在批生产记录或控制记录中。
9.46对于运往厂区以外的中间体或API必须封闭在一个容器中。如果其封口有破损或遗失，接受者会注意到其内容物被调换的可能性。
10贮存和分发 10.1仓储管理
10.10必须拥有适合所有物料存放条件（比如温湿度控制）的设备，如果这些条件对物料性质的稳定是十分关键的，那么应保留对这些条件的记录。
10.11除非另有一套可以防止待验、拒绝，退货或收回的物料被错误或未经允许使用的系统，应有单独的存放区域供以上物料的暂时存放直至得到进一步处理的决定。 10.2分发规程
10.20中间体或API在被质控部门放行以后，只能被分发至另外的部门。在经质量控制部门授权并有必要的控制措施和记录的情况下，待验中的API和中间体可以移交给属于该企业控制范围之内的另一部门。 10.21API和中间体的运输方式不得对其质量有不利的影响。 10.22API或中间体的特殊运输或贮藏条件须在其标签中加以说明。
10.23企业必须确保承运商了解所承运API或中间体的适宜运输和贮藏条件并按章执行。 10.24必须建立一套有效的机制，使所发放的每一批中间体和/或API易于被回收。
11实验室管理 11.1通则
11.10独立的（各）质控部门须配备与其责能相适应的足够的实验设施。
11.11取样，检测，批准或拒绝物料以及实验数据记录和存放应按书面的操作规程进行。实验记录的保存应符合section 6.6的有关规定。
11.12所有的规范，抽检计划和检验规程必须科学、合理以确保原料、中间体、API以及标签和包装材料符合确定的质量和/或纯度的标准，规范和检验规程必须与注册和申报的内容一致。在注册和申报的内容以外，可以有附加的规范。规范、抽样计划、检验规程及其变更须由合适的机构起草并由质控部门审核和批准。 11.13应根据API的认可标准及其生产工艺建立合理的规范，该规范必须含有杂质检查项（如有机杂质，无机杂质和溶剂残留）。如果某API有微生物限度的要求，应建立合理的细菌总数和控制菌的检验标准并加以执行。如某API有细菌内毒素验查项，应建立合理检测限并加以执行。
11.14必须严格执行实验规程，并随时记录所进行的操作。须对任何与上述规程不符之处记录并加以解释。 11.15须有一定程序对任何不符合规定的检测结果进行调查、备案。这一程序须包括对数据的分析，是否存在实质性问题的评估，整改措施的分派和结论。任何对不符合规定结果的重新抽样和（或）复检须按一套书面的程序进行。
11.16试剂和标准溶液的配制和标识须按书面的规程进行。分析试剂或标准溶液应有使用日期的记录。 11.17应得到API生产所需的一级标准品。每一个一级标准品的来源均须记录在案，其贮存和使用应按照供应商推荐的条件和方式进行，并应加以记录。对于来源于官方认可单位且符合其贮存条件的一级标准品通常可被直接使用而勿须进行检测。
11.18当无法从官方认可的单位得到标准品时，应制备“内部一级标准品”。必须对其进行必要的检测以确保同一性和纯度。这种检测须记录在案。
11.19二级标准品必须合理制备、鉴定、检测、批准和贮存。在每一批二级标准品初次使用前，应用一级标准品加以比对以确定其适用性。每批二级标准品应按照书面规程进行定期论证。
11.2中间体和API的检测
11.20对于每一批中间体和API，应对其进行必要的检测以确定是否符合其规范。
11.21对于每一种API通常应建立一个杂质概况以描述存在于按生产规程生产的代表性批次中的已鉴定杂质和未鉴定的杂质。该杂质概况应包含识别方式或一些定性分析持征（如保留时间）、所观察到的每一种杂质的范围和每一种已知杂质的分类（如有机物、无机物、溶剂等）。杂质概况通常与API的特性和生产过程有关。对于来源于中草药或动物组织器官的API通常不要求建立杂质概况。生物技术方面的有关问题在ICH Q6B中会有专述。
11.22为了检测API因其原料、设备操作或生产工艺等的调整所带来的变化，应定期将其杂质概况与其注册的杂质概况或历史数据进行比对。
11.23对于有微生物限度要求的每一批API和中间体应进行必要的微生物检测。
11.3分析方法的论证一参见section 12
11.4检验报告
11.40对于每一批待发的中间体或API必须出据真实可靠的检验报告。
11.41检验报告中应出据API或中间体的名称、（如有必要）等级、批号和放行日期，对于有失效日期的中间体或API，在其标签和检验报告中均应标明失效日期。对于有再试验日期的中间体或API，其再试验日期应在标签和检验报告中标明。
11.42 须列出根据药典或客户要求对API所进行的每一项检测，包括可接受的限度和所得到的检测结果。 11.43 API须由经质控部门授权的人员签署（日期、名字），并标明原生产商的名称，地址和电话号码，当分装者或再处理者进行检测后，其检验报告中应标明分装者或再处理者的名称和地址、电话以及原始生产者的有关资料。
11.44当以分装者/再处理者，代理商或中间商的身份出据新的检验报告时，这些报告中必须标明进行检测的实验室的名称、地址、电话号码，同时应提供原始生产者的名称和地址、原始的检验报告的信息及其复印件。
11.5 APIs的稳定性考察
11.50须按照预先设计的稳定性考察方案对API的稳定性特征进行监测，其结果应与API的适宜贮存条件，再试验日期或失效日期相符合。
11.51稳定性试验的试验规程须得到论证并能反映API的稳定性。
11.52供稳定性试验的样品必须保存在模拟上市的包装中。例如某API是以包装袋装入纤维桶的形式上市的，其稳定性试验的样品可以装在相同材料的包装袋并置于与上市包装桶的材料相近或相同的小规格的包装桶中。 11.53一般情况下，应对首次生产的前三批的上市批次的产品进行稳定性监控以确定其再试验日期或失效日期。如果有以往的研究数据表明某API至少可以保持稳定二年以上，其供稳定性试验的样品批数可少于3批。
11.54凡当年有生产的API至少抽取一批加入稳定性试验并对其进行至少一年一次的检测以论证产品的稳定性。
11.55对于货架寿命期较短的API，其稳定性试验的频率应更高。比如，对于那些货架寿命期在一年以下的生物技术制品及其它API，在前三个月内应对其进行每月一次的稳定性抽样和检测，三个月后抽样和检测的频率可降为每三个月一次。若现存的稳定性试验数据论证了某API的稳定性，则可考虑不做某些特定时间间隔的稳定性试验（如9个月试验）。
11.56如有必要，稳定性试验的存放条件应符合ICH的有关稳定性试验要求。
11.6失效日期和再试验日期的确定
11.60失效日期或再试验日期的确定须以其稳定性资料为依据（如文献报道，试验结果）。对于即将出厂的某个中间体，其失效期或再试验期的确定须以稳定性资料为依据（如文献报道，试验结果）。
11.61 API的失效日期或再试验日期的确定应基于对其稳定性试验数据的评估。通常的作法是采用再试验期而非失效日期。
11.62当某API以中试的生产方式模拟其最终的商业生产规模的工艺、且中试API的质量可以代表其商业产品的质量时，中试规模批次的稳定性试验数据可作为确定该API初步失效日期或再试日期的依据。 11.63供再试验的样品须有代表性。
11.7留样
11.70留样的包装和存放是供将来可能的质量评估之用，而不是为以后的稳定性试验所准备。
11.71每一批样品，其合理标识的留样应留存至生产商所定的失效日期一年后，或发售三年以后，长者为限。对于标有再试验日期的样品，其留样应留存至该批次被生产商最后一次发货后三年。
11.72留样应保存在与产品相同的包装中或保存在保护性不亚于产品的上市的包装中。留样量应至少可供二次按药典标准的全检之用，若无药典标准则按认可标准的全检用量的二倍量来计算。
12论证 12.1论证政策
12.10企业所有有关论证的政策、目的和实施均须文件化、包括生产工艺认证，清洁程序认证，分析方法认证，生产过程控制检测的认证，计算机系统认证，设计、复核和批准的责任人员的认证以及这些认证的每一步细节。
12.11各类论证的重要项目特性参数通常应在研发阶段或从历史数据中确定，并规定重复操作所须的（允许）变化范围。它们应包括：
— 以产品的重要特性对API进行的详细说明。
— 明确有可能对API重要质量特征产生影响的工艺参数。
— 确定日常生产和生产过程控制过程中每一个重要工艺参数的范围。
12.12论证的范围应延伸至那些与API的质量和纯度至关重要的工艺操作步骤。
12.2论证文件
12.20必须建立书面的论证方案以详细说明每一个论证过程是如何执行的。此类方案应由质控部门和其它指定部门审核并批准。
12.21论证方案必须详细说明重要的操作步骤和认可标准，所执行论证的类型（事后论证，事前论证，同期论证）以及所进行次数。 12.22必须准备一份与论证方案相对应的论证报告以对所得到的结果加以总结，对出现的任何偏差加以评价并得出合理的结论，其中应包括为纠正偏差而提出的整改措施。 12.23论证方案的任何变动须经合理论证并记录。
12.3 确认
13.30在启动论证过程之前，应完成对关键设备和辅助系统必要的确认，通常包括下列措施的一种或多种： —（DQ）设计确认：证明设施、设备或系统的设计能与其使用目的相适应的书面证明。
—（IQ）安装确认：证明所安装调试的设备或系统符合设计要求，满足生产者提议和（或）使用者要求的书面证明。
—（OQ）运行确认：证明所安装调试的设备或系统在其设计的操作范围内能正常运行的书面证明。 —（PQ）性能确认：证明设备及其辅助系统作为整体能按照既定的操作方法和要求重复、有效地执行其功能的书面证明。
12.4工艺论证的方式
12.40工艺论证是证明工艺步骤，在其既定的参数内，能重复有效地生产出符合要求的中间体或API的书面证据。
12.41这种论证有三种实施方式。事前论证是首选方式，但在某些情况下亦可采用其它方式。各种实施方法其适应性将在以下阐述。
12.42 12.12中所确定的所有API工艺步骤均须进行事前论证。针对某一API的事前论证须在其最终产品上市之前完成。
12.43以下几种情况下，无法获得重复的生产数据时可采用同期论证： —API生产批次有限 —API不经常生产。
—API生产所采用的经论证的生产工艺有所改变。
在全程监控和检测之下，API的各批次可在论证完成之前被放行和销售。
12.44对于那些虽在原料、设备、系统、设施或生产工艺等方面有变更但未对API的质量产品显著影响的完善的工艺，可采用事后论证。此类论证可在以下几种情况下采用： —已论证关键质量特性和关键工艺参数。 —已建立必要的生产过程控制及可接受标准。 —未发生显著的工艺问题或产品差错。 —已对现存的API建立杂质概况。
12.45事后论证所选批次必须代表考察期内所有批次的状况，其中应包括有不符合规定的任何批次，并且有足够批数以确保工艺的一致性。留样样品可被用于事后论证以获得必要的数据。
12.5工艺论证
12.50论证所采用批数取决于工艺的复杂性和工艺变更的程度。对于事前论证和同期论证，原则上应采用三个连续的完成批次，但有些情况下（例如复杂的API工艺或完成时间很长的API工艺），应增加论证批数以证明工艺的一致性。对于事后论证，应检查10~30批连续批次的数据以评估一致性。如经证明合理可减少论证批次。
12.51在工艺论证期间应对关键的工艺参数进行监控。，与产品质量无关的工艺参数，比如某些为减少能耗或延长设备寿命而进行的有控制的变化，可不在论证对象之列。
12.52工艺论证必须证明每批API的杂质概况均在规定的限度之内。其杂质概况应与历史数据相似或更好，如有可能与研究阶段的批次或供重要临床和毒性研究的批次比较，应更好。 12.6对已论证的系统的定期回顾
12.60应对系统或工艺过程进行定期的评估以证明它们仍然处于一个有效的工作状态中，当系统或工艺没有显著变化，且质量复查的结果表明该系统或工艺一直在生产符合要求的产品，则可免除再次论证。
12.7清洁论证
12.70清洁规程通常应经论证。通常，清洁论证应针对那些由于物料污染或遗留会对API质量有重大危害的情况或工艺步骤。例如，在早期的生产中可能不必对设备的清洁程序进行论证，因为其杂质会在以后的纯化过程中被除去。
12.71清洁规程的论证必须反映真实的设备使用方式。如果同一设备用于不同的中间体或API的生产，且采用相同的方法清洗，必须选用一种有代表性的中间体或API用于清洁规程的论证。其选择应根据其溶解性和清洁难度以及按效价，毒性或稳定性估算的残留物限度。
12.72清洁论证的方案应写明所清洁的设备、程序、物料、可接受的清洁水平，所监控和控制的特征（参数）和分析方法。同时应指明样品的类型以及收集和标识的方法。
12.73取样的方法应包括擦拭、冲洗或其它方法（如直接萃取），以检测可溶性和不溶性的残留物。所采用的取样方法应能对所取得的在清洁之后遗留在设备表面的残留物进行定量检测。有时，由于设备的设计或工艺的限制而使得产品粘附于不易触及的地方，擦拭取样的方法就可能不可行（如，管道的内表面，输送管线，小开口的反应罐或有毒物的处理，小型的复杂设备如微粉机和微粒机）。
12.74应采用经论证的足够灵敏的分析方法来检测残留物或污染物。分析方法的检测限应足以检测到可接受水平的残留物或污染物。应建立方法的回收率要求。残留物限度必须切实可行并针对最具有毒性的残留物。限值的确定可根据API或其最毒组份的已知的药理、毒理或生理活性的最低限量来确定。
12.75对于那些需控制API中微生物总数和内毒素总量的工艺以及对此类污染有控制的工艺（如用于生产无菌产品的非无菌API），其设备的清洁/消毒研究应着重于微生物和内毒素的污染。
12.76在论证以后应对清洁规程进行定期监控，以确保其在日常生产中的有效性。如果方便可行，设备的清洁度可用分析测试和目视检查来监控。目视检查能够查到在小区域内被漏检、漏取的集中堆积的污染物。
12.8分析方法论证
12.80除非在药典或认可的标准中有记载，任何分析方法均须论证。所有使用的试验方法的适用性必须按照真实使用状况进行论证并记录。
12.81方法的论证必须参考ICH有关分析方法论证的内容，实行的论证的程序必须反映分析的目的和API的生产工艺中的步骤。
12.82在开始分析法的论证之前，须对分析设备进行必要的确认。
12.83对已论证的分析方法的任何修改均须保留完整的记录，其中应包括修改的原因和证明改动的真实性和可靠性的必要的数据。
13.变更管理
13.10必须建立一套正式的变更控制系统以对所有可能影响API或中间体的生产和控制的变更进行评故。 13.11评故原料、规范、分析方法、设施、支持系统、设备（包括计算机硬件），工艺步骤，标签包装材料和计算机软件所进行的变更的确定、记录、复核和批准均须提供书面的程序。
13.12任何与GMP相关的变更的建议，其起草、复核和批准应由合适的部门组织进行并由质控部门复核和批准。
13.13对于中间体或API的质量有潜在影响的变更建议须经评估。一个分类的程序可能有助于确定对变更评估所需的试验、论证和文件记录的程度。变更的分类（如主要、次要）取决于其本身和变化的程度以及可能产生的效果。应采取科学的方法选择正确的附加试验和论证方法来确认一种已论证的工艺的变更的正确性。 13.14当实施经批准的变更时，应采取措施以确保所有相关的文件得到相应的更改。 13.15变更实施以后，应对首批变更后生产或检验的产品进行评估。
13.16须评估可能影响到再试验日期或失效日期的关键的变更。如有必要，变更后生产的中间体或API的样品应进行加速稳定性试验或列入稳定性考察计划。
13.17若对原有生产和控制的变更会影响API的质量时，应将此种变化告知相关的制剂生产商。
14物料的拒绝和再使用 14.1拒绝
14.10须对不符合规定的中间体和API进行标识并隔离。这些中间体或API可按以下所述进行再处理或再加工，被拒绝的物料的最终处理应有记录。 14.2再处理
通常，取不合格的中间体或API重新进入工艺并且对其进行重结晶或其它原有工艺步骤的必要的多种化学或物理步骤是可接受的。如果大部分批次均须再处理，则应将其列入标准生产工艺中。
14.21若生产过程控制试验表明，某一步工艺反应不完全，须继续执行该步工艺，则被认为是正常工艺步骤的一部分而非属再处理。
14.22除非已明确列入工艺规程，将未反应的物料重新引入生产工艺步骤并重复化学反应则被认为是再处理。此种再处理方式须先行进行仔细评估以确保中间体或API的质量不受可能形成的副产物和反应过度产物的不利影响。
14.3返工
14.30在对不合格产品返工之前，应对其不合格的原因进行调查。
14.31经过返工的批次必须通过适当的评估、试验、稳定性试验（如有必要）以及记录以表明其质量与按原工艺生产的产品是一致的。同期论证通常是对返工规程较为适合的论证方法，这就要求有一个方案来详述返工规程，包括如何进行以及预期的结果。若只有一个批次须返工，则可写一个书面的报告，一旦接受即可放行该批产品。
14.32必须提供对每一批返工产品杂质概况与其正常产品杂质进行比较的程序。当日常分析方法不能满足时返工产品的鉴定时，应采用附加的其它方法。
14.4物料和溶剂的回收
14.40只要具备经批准的回收规程并且回收的物料符合其预期使用目的质量要求，对反应物、中间体或API的回收（如从母液或滤液中）是可行的。
14.41只要回收过程受到监控以确保在重新使用或与其它合格物料混合前符合必要的质量要求，就可以回收溶剂并将其使用于相同或不同的工艺步骤中。
14.42只要有足够的试验数据表明回收的溶剂可适用于其可能被使用的所有的生产步骤，回收溶剂和试剂就可以与新溶剂混合使用。
14.43对回收溶剂、母液和其它回收物料的使用须有全面的记录。
14.5退回
14.50必须对退回的中间体或API进行标识和隔离。
14.51如果退回的中间体或API的在其退回之前或途中的贮存条件或包装条件被怀疑有质量问题，那么退回的中间体或API（有必要的话）须经再处理，返工或销毁。
14.52必须保存有关退回中间体或API的记录。对每一次退回，其记录应包括： — 发货者的姓名和地址。
— 退回的中间体或API的批号、数量。 — 退回的原因。
— 退回的中间体或API的使用和处理。
15投诉和收回
15.10须按照书面的规程对所有与质量有关的口头或书面的投诉进行记录和调查。 15.11投诉记录须包括以下内容： — 投诉者的姓名和地址。
— 提交投诉的人的姓名（和头衔）和电话。 — 投拆内容（包括API的名称和批号）。 — 收到投诉的日期。
— 最初采取的措施（包括实施者的身份和日期）。 — 任何后续的措施。
— 给原始投诉者的回复（包括发送回复的日期）。 — 对中间体或API批次的最终处理意见。
15.12必须保留投诉记录以评估其趋势、与产品相关的发生频率和严重性，以考虑是否有必要采取附加的及时的纠正措施。
15.13须有书面的规程来详述在什么情况下考虑收回。
15.14收回的规程必须明确参与评估的人员，如何启动收回过程，须被告知的人员以及收回产品的处理方式。 15.15若遇到严重的或可能危及生命的情况，须通知当地、国家和（或）国际上的管理机构并寻求咨询。
16合同生产商（包括合同实验室）
16.10所有合同生产商（包括合同实验室）必须遵循本GMP指导的要求。为防止交叉污染和保持可追溯性，应采取特殊的措施。
16.11合同生产商（包括合同实验室）须受到合同提供者的评估以确保其操作符合GMP要求。
16.12在协议双方之间须有一份书面的经批准的协议或正式同意书以明确双方的GMP责任细则，包括质量检查细则。
16.13合同必须允许协议提供者有权监督协议接受者的设施符合GMP的程度。
16.14如果允许子合同，除非经协议提供者允许，并且事先进行评估和签署同意书，协议接受者不得将其协议之内的工作职责转移至第三方。
16.15生产和实验记录必须保存在工作现场，易于查阅。
16.16除非经协议提供者告知和同意，不得擅自对工艺、设备、试验方法、规范或其它的协议要求进行变更。
17.代理商、中间商、贷易商、分销商、分装商和再贴签商 17.1适用性
17.10本节适用于除原始生产者之外任何参与中间体或APIs的贸易、购买、分装、再贴签、操纵，分发或贮存的一方。
17.11所有上述对象必须遵循本GMP指导的要求。
17.2分发的API和中间体的可溯性
17.20代理商、中间商、货易者、分销商、再包装者或再贴签者必须保持他们分发的APIs和中间体的完整的可溯性。（必须保持有关的记录）内容如下： — 原始生产商的身份。 — 原始生产者的地址。 — 购买合同。 — 货物单（运输文件）。
— 接收文件—API或中间体的名称或命名。 — 生产商的批号。 — 运输和分发的记录。
— 所有真实的检验报告书（包括来自于原始生产者的报告书）。 — 再试验日期或失效日期。
17.3质量管理
17.30质量管理必须按照seition2建立实施并具备一个有效的质量管理系统。
17.4中间体和APIs的再包装，再贴签和搁置
17.40中间体和API的再包装，再标签和搁置必须按本指南的规定遵循必要的GMP要求，以防止混淆。 17.41再包装必须在合适的环境条件下进行，以避免污染和交叉污染。
17.5稳定性
17.50如果API或中间体被再包装于一种与原包装不同类型的包装中，必须进行稳定性考察以确定其再试验日期或失效日期。
17.6信息转递
17.60代理商、中间商、分销商、再包装者或再贴签者必须将来源于API或中间体生产者的所有质量和注册信息转告消费者，并将来自于销费者相关信息反馈给生产者。
17.61当代理商、中间商、分销商、分装者将API或中间体提供给消费者时必须提供原始生产者的名称和批号。
17.62代理商有必要在管理部门要求下提供API或中间体原始生产者的身份证明。原始生产者既可直接与管理部门接触，也可通过其授权的代理商行使职责，这取决于原始生产者与其授权代理商之间的法律关系（“授权”一词是指生产者授权）。
17.63 应遵守11.4中有关检验报告书的指导原则。
17.7投诉和收回的处理
17.70对于所有的投诉和与所收到的收回，应按照15节中的规定保存投诉和收回的记录。
17.71如果情况所需，对于所有的投诉和与所收到的收回应协同原始生产者对投诉进行检查以决定是否有必要采取进一步的措施。这种协同检查也可以是与可能已经得到这种API或中间体的其它消费者一起或与管理部门一起或三方一起进行。必须由相关的一方调查引起投诉或收回原因并记录。
17.72如果某项投诉是针对原始生产者的，代理商、中间商、分销商、分装者所保留的记录中应收集任何来自于原始生产者的反馈意见（包括时间和具体内容）。
17.8退回物处理
17.80应接照14.52所述对退回物进行处理。代理商、中间商、分销商、分装者应保存有关退回的中间体和API的记录。
18对细胞培养/发酵生产的API的特殊要求 18.1通则
18.10对采用天然或重组的生物体进行细胞培养或发酵而生产出的API或中间体，本节提出前面章节未能完全涵盖的特殊的质量控制要求。它不是一个独立的章节。通常，其它章节中GMP的规则均适用于本节。虽然质量控制的要求程序不同，但生产小分子化合物的经典的发酵工艺在本质上与采用重组与非重组的生物体生产蛋白质或/和多肽的过程是相同的。本节将在涉及之处阐述那些不同要求。通常用于生产蛋白质和多肽的生物技术工艺的质控要求会严于经典的发酵工艺。
18.11“生物技术”一词是指使用基因重组技术和细胞融合技术或其它技术生产的APIs。通常由生物技术工艺生产的APIs由高分子物质如蛋白质、多肽等组成。这是本节提出特殊要求所原因。某些低分子API，如抗生素，氨基酸，维生素和碳水化合物也可由基因重组技术生产。此类API的质控水平与用经典发酵工艺生产的同类API的质控水平相似。
18.12“经典发酵”一词是指用自然存在的微生物或用传统方法（如辐照和化学诱变）生产API的工艺。由经典发酵生产的APIs常为小分子化合物，如抗生素，氨基酸、维生素和碳水化合物等。
18.13从细胞培养或发酵生产API或中间体包括诸如细胞培养或从活体组织提取和纯化物质等生物技术工艺。另外，也可能存在其它的工艺步骤，例如物理化学方面的修饰。所使用的原材料（如培养基，缓冲组份）可能为微生物污染提供条件。基于API或中间体的来源、制备方法和使用目的，有必要在生产和监控的必要步骤中对生物负荷，病毒污染和/或内毒素进行控制。
18.14在生产的所有步骤中应建立必要的质控手段以确保中间体和/或API的质量。质控应从细胞培养/发酵开始、从细胞库中提取用于生产的种子安瓿开始就应遵循此原则。细胞建库的步骤也须必要的工艺控制。 18.15必须使用必要的设备和环境控制以将污染的危险减至最低。环境质量标准和监控频率取决于生产的步骤和条件（开放、封闭或密闭的系统）。 18.16通常工艺控制应考虑以下内容： — 工作细胞库的维护。 — 合理的菌种接种和扩增。
— 发酵和细胞培养过程中对关键操作（参数）的控制。
— 对细胞的生产过程，存活率（对绝大多数细胞培养而言）、产量的必要的监控。
— 除去细胞，细胞碎片和培养基组份以保护中间体或API免受污染（从微生物学角度）和防止质量下降的收集和纯化工艺。
— 必要时在生产的合适步骤对生物负荷和内毒素水平的监控。
— ICH指导原则Q5A生物技术产品质量：来源于人或动物细胞学的生物产品的病毒安全性评价中所述的病毒安全问题。
18.17必要时应论证培养基组份、宿主细胞蛋白质、其它与工艺相关的杂质、与产品相关的杂质和污染的去除过程和方法。
18.2细胞库的维护和记录保存
18.20未经授权任何人不得进入细胞库。
18.21细胞库须保存在能够保持其存活率和防止污染的条件下。 18.22应保存细胞库的取用记录和贮存条件记录。
18.23如有必要应定期对细胞库进行监控以确定其适用性。 18.24参见ICH Q5D部分对细胞库的更详细的讨论。
18.3细胞培养和发酵
18.30当需在无菌条件下添加细胞基质，培养基，缓冲液和气体时，应尽可能采取封闭或隔离的系统。如果初始管的接种或进一步转移或添加（培养基、缓冲液）是在开放的容器中进行的，应有控制方法和规程以减低污染的危险。
18.31当微生物污染会影响API的质量时，使用开放容器的操作应在一个生物安全室内或在相似的受到控制的环境中进行。 18.32人员在处理细胞培养时应正确着装并采取特殊的预防措施。
18.33必须对关键操作参数（如温度、pH、搅拌速率、气体添加、压力等）进行监控以确保其与既定工艺的一致性。同时应监控细胞的生长、存活率和产量。不同工艺之间，其关键的参数会有不同，而对于经典的发酵工艺，有些参数勿须监控（如细胞存活率）。
18.34细胞培养设备在使用之后应进行清洁和灭菌，若有必要发酵设备也应清洁消毒和灭菌。 18.35必要时应在使用之前对培养基进行灭菌以确保API的质量。
18.36须建立必要的规程以检测污染和决定何种应付措施。这应包括判断污染对产品的影响程度的规程和设备去污染并使之恢复到可供下一批次生产的状态的规程，应查明发酵过程中发现的外源性微生物体并在必要时对其对产品质量的影响进行评估。在产物的处置时应考虑这种评估的结果。 18.37应保留污染事件的记录
18.38须对共用设备在生产间隙的清洁操作之后附加检测，以减少交叉污染的危险。
18.4收集、分离和纯化
18.40除去细胞或细胞组织和在分装后收集细胞组份，这些收集过程的进行必须在设计合理的设备和区域中进行以减少污染的危险。
18.41除去或灭活产生的微生物，细胞碎片和培养基组份（同时，应确保减少降解、污染和品质下降）等收集、纯化过程应足以确保中间体或API的品质一致性。
18.42所有设备在使用后应合理清洁，必要时进行清毒。若不影响到中间体或API的质量，在大批量连续生产中可免清洁过程。
18.43若使用开放的系统，纯化过程应在能保证产品质量的环境中进行。
18.44若设备用于多种产品的产生，有必要附加质控措施，如采用专用层析树脂或附加试验等。
18.5病毒去除/灭活步骤
18.50参见ICH Q5A 的详细说明。
18.51病毒去除和病毒灭活步骤对某些工艺来说是至关重要的，应在经论证的操作参数范围内进行。 18.52 在病毒去除和灭活步骤的前后，应采取必要的预防措施以防潜在的病毒污染。因此，开启安瓿的操作应与其他的工艺分开，并且要在单独的空气净化装置中进行。
18.53不同的纯化步骤，其设备通常不用。若同一设备用于不同的纯化步骤时，使用前应清洁和消毒。应采取必要的预防措施以防潜在的来自于前一步工艺的病毒遗留（通过设备或环境）。
19供临床研究用API 19.1通则
19.10并非本指南此前所述的所有条款适用于在其研发阶段供研究用的新药的生产。本节提供针对此类问题的具体要求。
19.11供临床研究用API的生产控制应与其API制剂研发阶段相一致。其工艺和检测规程应具有可变性以适应工艺进展过程和从临床前到临床试验过程中的各种变化。一旦API的研发达到生产供临床研究用产品的阶段，生产商应确保其生产在合适的设施中进行，采用能保证API质量的合理的生产工艺和控制规程。
19.2质量
19.20要将GMP的观念应用于生产临床试验的API样品中去，还要有适宜的各批样品的审批机制。 19.21应建立独立于生产部门之外的质控部门以执行每一批供临床研究用API的认可或拒绝。 19.22其中一些通常由质控部门执行的检测工作可由其它部门完成。
19.23质量检测必须包括一套对原料，包装材料、中间体和API的检测系统。 19.24应对出现的工艺和质量问题进行评价。 19.25应对供临床研究用药的标识进行必要的控制，并加以鉴定以备调查之用。
19.3设备和设施
19.30在临床研究的所有阶段中，包括使用小规模的设施或实验设备来生产供临床研究用的API，应有相关的规程以确保设备的校检，清洁和适用性。
19.31所使用设施的规程应确保物料的处置按一种能将污染和交叉污染的危险降至最低的方式进行。
19.4原材料的控制
19.40应通过检测对供临床研究用的API生产所需的原料进行评估，或要求该原料有其供应商的检验报告并符合其鉴别试验。对于一种被认为有毒的物料，供应商应提供足够的检验报告。
19.41在某些情况下，一种原料的适用性可在使用前通过小规模的实用反应来决定，而不仅仅依据分析试验。
19.5生产
19.50供临床研究用的API的生产应通过实验记录本，批生产记录或其它合适的方法加以记录，这些记录应包括有关生产物料的使用、设备、工艺和观察结果等的信息。
19.51与商业生产相比，预期产量可能变化更大且更不确定，故不必对产量变化进行相关调查。
19.6论证
19.60对供临床研究用API的生产进行论证通常是不适宜的，因为其生产的API往往是单一批号，且由于API研究阶段的工艺的变更，不能保证批批之间的重复性和精确性。可采用控制、校检和必要时的设备确认等联合手段来保证研究阶段的API的质量。
19.61当生产供商业用的批次时，不论其生产规模的大小，应按照12节的要求进行生产论证。
19.7变更
19.70随着研究成果的取得和生产规模的扩大，研究阶段会有许多变更。在生产，规范或试验规程中的任何变更应充分记录在案。
19.8实验室控制
19.80当用于评估某一批供临床研究用API的分析方法尚未论证时，应阐明其科学性。
19.81应建立一套针对所有批号的留样系统。该系统应能确保在一项申请被批准、终止或停止之后，在必要的时间长度内保留足够的留样数量。
19.82现有的API供临床研究用时，其的失效日期和再试验期的确定应符合11.6的有关规定。而11.6的规定并不适用于早期临床阶段新的APIs。
19.9文档记录
19.90应有一套系统以确保从临床研究用APIs的研发到生产期间所得到的信息资料均得到记录，并可随时查阅。
19.91应对支持供临床研究API放行所用的分析方法的研发和实施作必要的记录。
19.92应采用一套保留生产和控制记录和文件的系统，以确保有关记录和文件在申请的同意、终止或中断之后保留必要的时间。
术语 认可标准
检测结果的可接受的量化限度，范围或其它合适的测定值。 活性药物成份（API）（或原料）
任何旨在供生产一种药品，并作为其活性成份的物质或混合物。这类物质旨在疾病的诊断，治疗、缓减，处置或预防以及影响人体的结构和功能等方面发挥药理作用或其它的直接效应。 API起始物料
用于生产某种API并成为该API结构的重要结构组成部分的一种原料、中间体或API，API起始物料可以是商品、以合同或商业协议形式购自一家或多家供应商，或为自行生产的物品。API起始物料通常具有明确的化学性质和结构。 批
在一个工艺或工艺系列中，所生产的一定的量在特定限度内具有均一性的物料。在连续生产的情况下，批可指生产的一个具体部分。批的大小既可以由一个固定的量来确定也可以由一个固定时间间隔内所生产的量来确定。 批号
用以标明批次及其生产和分发历史的唯一的数字、字母或符号的组合 生物负荷
用于代表在原料、API开始物料、中间体或API中微生物的量和类型（控制菌和非控制菌）。除非其水平超标或验测到控制菌，生物负荷不被认为是污染，。 校验
以合理的测量范围，通过与对照品或可溯源标准的比对，证明来自于某一具体仪器或设备的结果符合特定的限度。 计算机系统
旨在执行一种特定功能或一组特定功能的一组软硬件组合。 计算机化系统
由计算机系统参预的工艺或操作。 污染
混入的化学或微生物类杂质，或是在原料、中间体及API的生产、抽样，包装或重新包装、贮存或运输过程中混入的外来物质。 合同生产商
代表原制造商，履行某些方面的生产的生产者。 关键
用以描述某个为保证药品符合要求而确立的必须被控制在预先确定的标准范围内的工艺步骤、工艺条件、试验要求或其他有关的参数或项目。 交叉感污
一种原料或制品污染了另一种原料或制品。 偏差
偏离批准的指南或制定的标准。 制剂
供上市销售的最后直接包装内的剂型（参见Q1A） 原料
见活性药物成分（API） 失效日期
位于容器/标签上的日期，用以表明在一定贮存的条件下，API活性可以在该期限内保持不变。 杂质 在中间体或API中出现的不期望出现的成分。 杂质概况
对药品中存在的已论证和未论证的杂质的整体描述。 生产过程控制
为保证中间体和API符合规范要求，在生产过程中完成的检查和检验，必要时可调整工艺。 中间体
API生产阶段中获得的产品，在成为API前，需经进一步的分子改变或纯化。中间体能或不能被分离（注意，本指南仅阐述企业确定的API生产开始以后所产生的中间体） 生产（Manufacture）
包括物料接收，生产，包装，再分装，标识，再标识，质量控制，放行，贮藏和API的分发及其他相关控制的所有操作。 物料
原料（起始材料，试剂、溶剂）、工艺辅助材料、中间体，API和包装及标签材料的总称。 母液
结晶分离后剩余的液体。母液中可能含有未反应的原料、中间体，一定浓度的API和/或杂质。它可以被进一步使用。 包装材料
在贮藏和运输中用以保护中间体或API的任何物料。 规程
对所执行的操作，注意事项和与中间体或API生产直接或间接相关的文件化的说明。 工艺辅助材料
除溶剂外，在中间体或API制造中起辅助作用但不参与化学或生物反应的物料（如助滤剂、活性炭等）。 生产（Production）
指从原料到API的生产和包装的所有操作。 确认
用于证明和记录设备或辅助系统的正确安装，正确运行并得到预期结果的措施。它是论证的一部分。但单个的确认步骤不能构成工艺论证。 质量保证（QA）
旨在确保所有APIs的质量符合其适用性的以质量系统维护的所有有组织的工作。 质量控制（QC）
检查或检测是否符合规范。 质量部门
完成质量保证和质量控制职责的独立于生产的一个组织机构。可根据组织结构的大小成立单独的QA和QC部门，也可以成立单独的QA和QC小组。 待验
以物理的方式或其它有效方式隔离的物料，等待进一步处理（接受或拒绝）的状态。 一级标准品
通过一系列分析试验表明其真实性的高纯度物质。可由以下方式得到：
（1）来自于认可的官方（2）单独合成（3）来自于现有的高纯度的生产产品（4）对现有生产产品进行进一步纯化。 二级标准品
通过与一级标准品的比对表明具有确定的质量和纯度的物质，作为日常实验室分析的标准品之用。 再处理
将一个中间体或API（包括不符合要求者）重新引入工艺，如重复结晶步骤或其它必要的化学或物理操作步骤（如 蒸馏、过滤、层折、研磨等）的过程，这些操作是作为已确立的生产工艺的一部分。生产过程控制检测表明的未完成的工艺步骤的继续进行被认为是正常工艺的一部分，而非再处理。 再试验日期
物料须经再试验以确保仍然适用的日期。 返工
为得到合格的物料，将不符合要求的中间体或API进行与已确定工艺不同的一步或多步操作。（如用不同的溶剂进行结晶） 签署
执行某一具体工作或审核的人员记录。这种记录可以是姓名缩写，完整签名，个人印章或真实安全的电子签名。 溶剂
在中间体或API生产中用作制备溶液或混悬液的无机或有机液体。 规范
一份包括认可标准（或其它的相关标准）及其量化的限值和范围的分析方法的列表。它建立了论证某一物料适用性的一套标准。“符合规定”的意思是指根据所列的分析方法所进行的检测结果符合所列的相关认可标准。
论证（原ICH）
为确保某一具体工艺，方法或系统能产生符合预设认可标准的结果的一个文件化的方案。 论证方案
用于描述进行论证的方法及其具体认可标准的书面计划。如对于生产工艺，方案写明了工艺设备，关键工艺参数/操作范围，产品特征，取样，应收集的试验数据，论证进行的次数和认可的检测结果。 预期产量
在任何合适的生产步骤中所预期得到的物料的量或理论产量，它是基于前期实验室、中试或生产的数据推测出来的。 理论产量
不考虑任何损失或操作失误，以实际投入物料量计，在任何合适的生产步骤中应得到的产量。
