实践报告
为期十天的实习活动转眼间就结束了，但实习给我们带来的宝贵经历与巨大 财富却值得我们永远珍惜。它使我们走出课堂，走出校园，走向社会，走上了学习与工作相结合的道路，到社会的大课堂上去见识世面、施展才华、增长才干、磨练意志，在实践中检验与提高自己。
一、实习公司简介
为我们提供实习岗位的蚌埠中实化学技术有限公司，他是由蚌埠投资集团联合海内外化学合成领域资深人士共同出资成立。中实化学位于蚌埠市大庆路禹会区国际服务外包示范基地内，占地55亩，是一个集自主研发、生产、营销于一体的公司，主要从事医药、电子材料、农药及其中间体技术外包服务（CRO）和生产外包服务（CMO）。公司以国际化的管理模式和经营理念，整合优秀的研发人力资源和本土的化学化工资源，以创新为核心竞争力，主要为国际创新型公司提供各类新型化学物质的工艺研发和生产服务。我们的产品被广泛应用于创新医药，液晶显示材料，环保型农药等终端领域。中实化学的实力还体现在拥有大量具有国际先进水平的独特合成技术的专有研发和使用权，如新型氟化、不对称催化、高效有机金属催化等相关技术，这对新化合物的开发有着举足轻重的作用。中实化学的生产平台可进行多种标准化的和独一无二的化学转化操作，并坚持科技创新的传统，不断研发新技术，为客户创造可持续增长的价值。取势中国成长动力，汇聚我们成长力量。我们将充分加强创新研发能力，建立良好的市场声誉，发挥国际性的经营理念和综合平台的优势，不断开拓医药，农药，材料化学品市场业务，将中实化学打造成立足中国、服务全球的独树一帜的优秀化学公司。
二、药物合成
为了配合本专业的实践教学应实现的内容与目标，中实化学技术有限公司将我们安排在药物中间体和原料药的工艺研发部门，而药物中间体和原料药的制备生产也是中实化学今后产业结构优化升级与产品转型的方向之一。我们在研发部主任赵总的安排下，参加了2,3-二溴-5-苯甲酰吡咯的合成。2,3-二溴-5-苯甲酰吡咯是一种医药中间体，主要作用是用来合成ketorolac。此药品为吡咯酸的衍生物，属非甾体抗炎药，抑制PG合成，具有镇痛、抗炎，解热作用及抑制血小板聚集作用。镇痛作用近似阿司匹林，肌注后镇痛作用近似中等量吗啡。口服吸收完全，给药后 24小时可达稳态血浓度，口服或肌注后镇痛作用持续 6～8小时。关节腔内药物浓度为血浓度50％以上，少量可透过胎盘进入乳汁。肝代谢产物羟基酮咯酸有抗炎、镇痛作用，主要代谢途径是与葡萄醛酸结合，也可形成p-氢氧化酮咯酸。酮咯酸主要用于快速缓解下列各种疼痛：①手术后疼痛：腹部外科手术、妇科手术、矫形外科、泌尿外科手术、肿瘤外科手术等。②急性肌骨疼痛和软组织创伤疼痛，包括扭伤、劳损、骨折、错位等。③牙痛：包括口腔外科手术后。④产后疼痛。⑤其他疼痛：如癌症疼痛、坐骨神经痛、风湿疼痛和慢性疼痛，及作为胆绞痛和肾绞痛的辅助用药。若与吗啡或哌替啶合用，可减少二者用量。2,3-二溴-5-苯甲酰吡咯作为合成药品酮咯酸的中间体，为医药界做出了很大的贡献。经检索，Herpel, Ruell H.; Vedantham, Punitha; Flynn, Daniel L.; Hanson, Paul R.; Tetrahedron Letters; vol.47; nb.36; (2006); p.6429 – 6432中公开了一篇关于N-苯甲酰吗啡啉的制备方法，它是将吗啡啉、三乙胺、二氯甲烷投入反应瓶中，然后滴加苯甲酰氯，反应完全后经过后处理得到白色固体N-苯甲酰吗啡啉。该方法中采用三乙胺中和反应生成的盐酸，三乙胺成本较高，采用二氯甲烷作为有机溶剂，由于二氯甲烷的沸点低，难回收，进一步增加了反应成本，本方法制得产品的产率为97%。经检索，Patent; KALYPSYS, INC.; WO2008/67222; (2008); (A1) English中公开了一篇苯甲酰吡咯的的制备方法，它是先将乙基溴化镁加入到盛有乙醚溶剂的反应烧瓶中，随后滴加吡咯，机械搅拌并升温回流，待反应体系降至室温，滴加苯甲酰氯1.5小时后，继续搅拌反应24小时，加入氯化铵，用饱和食盐水洗涤，再用硫酸镁干燥，转干溶剂，经过呈析柱精制后得到的产品为淡黄色固体。该制备方法中用到的乙基溴化镁价格比较高而且不易运输，最终得到的产品收率很低，仅达到36%。经检索， Patent; Syntex (U.S.A.) Inc.; US4347185; (1982); (A1) English中公布了2,3-二溴-5-苯甲酰吡咯的制备方法，主要操作步骤是：先将苯甲酰吡咯和二氯甲烷加入反应瓶中搅拌，待体系温度降至0℃时滴加溴素，中控，原料反应完全后转干溶剂，用己烷重结晶得到最终产品，产率为76.5%。该方法的反应温度低，要进行严格的控温，而且用作有机溶剂的二氯甲烷沸点低、易挥发、难回收，对人体和环境的危害比较大。重结晶用的己烷危险系数高，易爆炸，沸点低，不易回收。在公司员工的带领下，我们改进了实验路线，包括以下步骤：
（1）吗啡啉与苯甲酰氯在DCM和K2CO3水溶液的作用下发生化学反应，反应生成物经水洗、萃取、旋转蒸发得到白色固体N-苯甲酰吗啡啉，
其中饱和碳酸钾水溶液亦可用碳酸钠水溶液、碳酸钙水溶液中的一种。 （2）将上述制得的白色固体N-苯甲酰吗啡啉与三氯氧磷先发生傅克反应，然后加入吡咯进行反应，反应生成物经抽滤、萃取、旋转蒸发得到黄色固体苯甲酰吡咯。
（3）将上述制得的黄色固体苯甲酰吡咯与溴素发生取代反应，反应生成物经旋干溶剂后得到淡紫色固体2,3-二溴-5-苯甲酰吡咯。
（4）将上述制得的淡紫色固体2,3-二溴-5-苯甲酰吡咯经升温回流、脱色、抽滤、冷却、抽滤得到白色固体2,3-二溴-5-苯甲酰吡咯。
所述步骤（1）中，反应温度为10～40℃，优选温度为10～30℃。
所述步骤（1）中，苯甲酰氯与吗啡啉的摩尔比为1:（1～2）,优选为1:（1～1.5）。
所述步骤（2）中反应的温度控制在20～50℃。
所述步骤（2）中，N-苯甲酰吗啡啉与三氯氧磷的摩尔比为1:2。 所述步骤（2）中, N-苯甲酰吗啡啉与吡咯的摩尔比为1:（0.8～1.5），优选为1:（1～1.2）。
所述步骤（3）中，反应的温度控制在-10～30℃，优选为5～10℃。 所述步骤（3）中，苯甲酰吡咯与溴素的摩尔比为1:（2～2.5），优选为1:（2～2.2）。
所述步骤（4）中，升温回流脱色是指加入甲苯和活性碳后升温至甲苯沸点以上出现回流状态。
具体如下：
一、第（1）步，将0.094mol碳酸钠、10ml水和100ml二氯乙烷投入反应瓶中， 加热至20℃时，加入0.1mol (1.0eq) 吗啡啉，然后缓慢滴加苯甲酰氯0.1mol(1.0eq)，通过中控，原料反应完全后，加水洗涤，用二氯乙烷萃取，合并有机层，采用旋转蒸发仪旋干溶剂，得到白色固体苯甲酰吗啡啉0.995mol,含量为99.8%，产率为99.48%；第（2）步，在反应瓶中投入上述制得的苯甲酰吗啡啉0.1mol（1.0eq）和三氯氧磷0.2mol(2.0eq)发生傅克反应，在50℃保温反应至苯甲酰吗啡啉完全溶解，然后加入二氯乙烷250ml，降温至20℃，滴加吡咯0.1mol（1.0eq)，滴加完毕后搅拌0.5小时，再升温至50℃，保温反应，通过中控，原料反应完全后，降至室温，加入质量百分比浓度10%的碳酸氢钠溶液抽滤、萃取、用旋转蒸发仪旋干溶剂得到黄色固体苯甲酰吡咯0.089molg,含量为85.6%；第（3）步，将上述制得的黄色固体苯甲酰吡咯0.024mol(1.0 eq)和二氯乙烷200ml加入反应瓶中，降温至5℃时，滴加溴素0.048mol (2.0 eq)，通过中控，原料反应完全后，用旋转蒸发仪旋干溶剂，得到淡紫色固体2,3-二溴-5-苯甲酰吡咯粗品；第（4）步，将上述淡紫色2,3-二溴-5-苯甲酰吡咯粗品加入甲苯溶剂中，并加入活性炭，升温至120℃回流，待粗品完全溶解后进行抽滤除去活性炭，降至室温后，溶剂中有白色晶体状的固体析出，抽滤除去甲苯，得到0.018mol含量为99.4%的白色固定2,3-二溴-5-苯甲酰吡咯。
二、第（1）步，将0.094mol碳酸钠、10ml水和100ml二氯乙烷投入反应瓶中，加热至10℃时，加入0.12mol（1.2eq）吗啡啉，然后缓慢滴加苯甲酰氯0.1mol(1.0eq)，通过中控，原料反应完全后，加水洗涤，用二氯乙烷萃取，合并有机层，采用旋转蒸发仪旋干溶剂，得到白色固体苯甲酰吗啡啉0.098mol,含量为98.3%，产率为99.34%；第（2）步，在反应瓶中投入上述制得的苯甲酰吗啡啉0.1mol（1.0eq）和三氯氧磷0.2mol(2.0eq)发生傅克反应，在40℃保温反应至苯甲酰吗啡啉完全溶解，然后加入二氯乙烷250ml，降温至20℃，滴加吡咯0.12mol(1.2eq)，滴加完毕后搅拌0.5小时，再升温至40℃，保温反应，通过中控，原料反应完全后，降至室温，加入质量百分比浓度10%的碳酸氢钠溶液抽滤、萃取、用旋转蒸发仪旋干溶剂得到黄色固体苯甲酰吡咯0.076molg,产率为含量为78.5%；第（3）步，将上述制得的黄色固体苯甲酰吡咯0.024mol(1.0 eq)和二氯乙烷200ml加入反应瓶中，降温至10℃时，滴加溴素0.05mol(2.1eq)，通过中控，原料反应完全后，用旋转蒸发仪旋干溶剂，得到淡紫色固体2,3-二溴-5-苯甲酰吡咯粗品；第（4）步，将上述淡紫色2,3-二溴-5-苯甲酰吡咯粗品加入甲苯溶剂中，并加入活性炭，升温至120℃回流，待粗品完全溶解后进行抽滤除去活性炭，降至室温后，溶剂中有白色晶体状的固体析出，抽滤除去甲苯，得到0.016mol含量为98.6%的白色固定2,3-二溴-5-苯甲酰吡咯。
三、第（1）步，将0.094mol碳酸钠、10ml水和100ml二氯乙烷投入反应瓶中， 加热至30℃时，加入0.15mol(1.5eq) 吗啡啉，然后缓慢滴加苯甲酰氯0.1mol(1.0eq)，通过中控，原料反应完全后，加水洗涤，用二氯乙烷萃取，合并有机层，采用旋转蒸发仪旋干溶剂，得到白色固体苯甲酰吗啡啉0.0974mol,含量为98.9%，产率为99.21%；第（2）步，在反应瓶中投入上述制得的苯甲酰吗啡啉0.1mol（1.0eq）和三氯氧磷0.2mol(2.0eq)发生傅克反应，在30℃保温反应待苯甲酰吗啡啉完全溶解，然后加入二氯乙烷250ml，降温至20℃，滴加吡咯0.11mol(1.1eq)，滴加完毕后搅拌0.5小时，再升温至30℃，保温反应，通过中控，原料反应完全后，降至室温，加入质量百分比浓度10%的碳酸氢钠溶液抽滤、萃取、用旋转蒸发仪旋干溶剂得到黄色固体苯甲酰吡咯0.076mol,含量为82%；第（3）步，将上述制得的黄色固体苯甲酰吡咯0.024mol(1.0 eq)和二氯乙烷200ml加入反应瓶中，降温至8℃时，滴加溴素0.053mol (2.2eq)，通过中控，原料反应完全后，用旋转蒸发仪旋干溶剂，得到淡紫色固体2,3-二溴-5-苯甲酰吡咯粗品；第（4）步，将上述淡紫色2,3-二溴-5-苯甲酰吡咯粗品加入甲苯溶剂中，并加入活性炭，升温至120℃回流，待粗品完全溶解后进行抽滤除去活性炭，降至室温后，溶剂中有白色晶体状的固体析出，抽滤除去甲苯，得到0.015mol含量为93%的白色固定2,3-二溴-5-苯甲酰吡咯。
第二个给我们改进的，是2-羟基-4-氨基-5-氟嘧啶的制备。2-羟基-4-氨基-5-氟嘧啶是一种医药中间体，是人工合成的抗真菌药物，对隐球菌属、念珠菌属和球拟酵母菌等具有较高抗菌活性。对着色真菌、少数曲霉属有一定抗菌活性，对其他真菌的抗菌作用均差。口服吸收良好，3～4小时血药达到高峰，血中半衰期为8～12小时，可透过血脑屏障。临床上该品用于念珠菌和隐球菌感染，单用效果不如两性霉素B，可与两性霉素B合用以增疗效（协同作用）。该品为抑菌剂，高浓度时具杀菌作用。其作用机制在于它进入敏感真菌的细胞内，在胞核嘧啶脱氨酶的作用下，脱去氨基而形成抗代谢物——5-氟尿嘧啶。后者又转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷而抑制胸腺嘧啶核苷合成酶，阻断尿嘧啶脱氧核苷转变为胸腺嘧啶核苷，影响DNA的合成。该品用于念珠菌属心内膜炎、隐球菌属脑膜炎、念珠菌属或隐球菌属真菌败血症、肺部感染和尿路感染。同时，2-羟基-4-氨基-5-氟嘧啶是畅销药物：抗癌药卡培他滨和抗艾滋药物恩曲他滨的重要中间体。2-羟基-4-氨基-5-氟嘧啶作为抗真菌药物，为医药界做出了很大的贡献。经检索,传统的药典记载方法是以5-氟脲嘧啶为原料，其投料配比是5-氟尿嘧啶：三氯氧磷：N,N-二甲基苯胺：饱和食盐水：碎冰=1：2.3：1.3：3.9：3.9.将5-氟尿嘧啶和三氯氧磷投入氯化罐，搅拌冷却在20℃以下，滴加N,N-二甲基苯胺，滴加完毕后，缓慢升温到110℃（±2），搅拌反应2h后，经甩虑、冰水洗涤、抽干后得5-氟-2，4-二氯嘧啶，用生成的5-氟-2，4-二氯嘧啶在氨水和乙醇的条件下进行氨化反应，其投料比为双氯化合物：乙醇：氨水：水=1：45：1：4。将双氯物和乙醇加入氨化釜中，搅拌溶解后，搅拌滴加氨水，温度控制在35℃以下，滴毕降温至25℃搅拌反应3h，减压回收乙醇，搅拌加水，甩虑结晶水洗两次，甩干得氨基物2-氯-4-氨基-5-氟嘧啶，最后用生成的氨基物在盐酸下进行水解反应，反应温度为90-95℃，搅拌反应2h，减压蒸除盐酸至干，加水使结晶溶解，加活性炭脱色20min，过滤、冷却至室温。搅拌滴加氨水，使虑液pH：7-8，放置过夜，甩虑、结晶用冰水洗涤至几乎无氯根为止，即得2-羟基-4-氨基-5-氟嘧啶。该条工艺路线存在几个问题，首先，第一步氯化反应，氯化温度要严格控制，若是温度控制不好的话有可能上氯不完全；其次，第二步氨化，此氨化容易出现副产物2，4-二氨基-5-氟嘧啶，使产物不好分离。同时，此步氨化反应的废氨水可以回收用于中和第一步氯化中过剩的三氯氧磷，从而节省生产成本。经检索，[中国药科大学学报]1989年，第20卷，第35～36页中公开了一篇关于氟胞嘧啶合成工艺的改进，该方法是以2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶为起始原料合成最终产品。此法第一部也是氯化，2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶和三氯氧磷在氯化罐中搅拌冷却在20℃以下滴加N,N-二甲基苯胺，滴加完毕后，缓慢升温至110度，搅拌反应2-3h，反应结束后经处理得到氯化物2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶。然后将氯化物进行氨化，此步氨化为氨气加压反应，参照5-氟胞嘧啶的合成，医药工业，1982，李年平，莫安同。最后将氨化产物进行水解，将氨化物与浓盐酸加入水解釜，搅拌下加热，与95-100℃反应3h左右，减压浓缩至干，加水溶解冷却，用氨水调节pH:8.0-8.5,冷却后过滤析出沉淀，甩干即得氟胞嘧啶粗品。该制备方法虽然成本低，但是第二步氨化为加压反应，采用大量无水甲醇做溶媒，带来操作不便即生产不够安全的弊病。此外，最后一步水解反应的产品质量不够稳定，氟胞嘧啶环上的氨基易转化为羟基，又复变为氟脲嘧啶。我们进行了一些路线优化。（1）2-甲氧基-5-氟尿嘧啶与N,N二甲基苯胺的甲苯溶液，三氯氧磷发生化学反应，反应生成物经水洗、中和、萃取、干燥旋干得到无色透明液体2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶；
（2）将上述所得的无色透明液体2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶与氨水在碱性条件下发生化学反应，反应生成物经冷却、过滤、洗涤、干燥后得到类白色固体2-甲氧基-4-氨基-5-氟嘧啶；
（3）将上述得到的类白色固体2-甲氧基-4-氨基-5-氟嘧啶与盐酸水溶液发生酸化反应，反应完毕后，减压出去盐酸，经碱性调节PH、析晶、冷却、过滤、洗涤、干燥后的白色固体2-羟基-4-氨基-5-氟嘧啶；
上述步骤（1）中，反应温度为20～100℃，2-甲氧基-5-氟尿嘧啶与N,N-二甲基苯胺的摩尔比为1：（0.5～3.5），2-甲氧基-5-氟尿嘧啶与三氯氧磷的摩尔比为1：（0.5～5）。
上述步骤（1）中，反应优选温度为40～90℃，2-甲氧基-5-氟尿嘧啶与N,N-二甲基苯胺的优选摩尔比为1：（0.7～2），2-甲氧基-5-氟尿嘧啶与三氯氧磷的优选摩尔比为1：（0.6～3)。
上述步骤（2）中，反应温度为30～100℃，2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶与氨水的摩尔比为1：（1～15）。
上述步骤（2）中，反应优选温度50～100℃，2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶与氨水的优选摩尔比为1：（2～10）。
上述步骤（3）中，反应温度为40～150℃，2-甲氧基-4-氨基-5-氟嘧啶与盐酸的摩尔比为1：（0.5～12），2-甲氧基-4-氨基-5-氟嘧啶与氨水的摩尔比为1：（0.5～8）。
上述步骤（3）中，反应优选温度50～150℃，2-甲氧基-4-氨基-5-氟嘧啶与盐酸的优选摩尔比为1：（1～10），2-甲氧基-4-氨基-5-氟嘧啶与氨水的优选摩尔比为1：（0.8～7）。与公知的方法相比，步骤（1）中，氯化反应，以5-氟脲嘧啶的前体2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶为起始原料，此法成本低，收率高；步骤（2）中的氨化反应，避免了传统方法出现的副产物，且氨化所用的氨水回收再利用，用于步骤（1）中，中和三氯氧磷和N,N-二甲基苯胺，从而节省成本，从安全角度来说，传统方法氨化大多为加压反应，且采用大量的无水甲醇做溶媒，不仅带来操作的不便且存在很大的安全隐患；步骤（3）水解反应，传统方法水解反应产品不够稳定，5FC嘧啶环上的氨基易转化为羟基又复变为5-FU，本方法最后水解由于前面反应物不一样，所以不会存在此种现象，且产品纯度较好，产率较高。固与公知方法相比，此法不仅在生产成本上降低了很多，而且避免了第二步氨化反应的安全隐患，给操作带来了方便，且产率得到大大提高。
以下是具体操作：第（1）步：10.0 L的四口瓶，N2保护下加入2-甲氧基-5-氟尿嘧啶（600.0g）,和N,N-二甲基苯胺甲苯(352.92g）的甲苯(1L)溶液，加热30℃，滴加POCl3 (382.49g），大约0.6h，滴加完毕，升温至70℃搅拌2.0 h。反应完毕，冷却倾入1.0L水和0.9L HCl（20%）混合溶液中，静止分层水相，合并有机相，干燥，旋干，蒸馏后得中间产品2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶574g。第（2）步：1L的三口瓶，加入2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶（370g）的NH3·H2O (600ml, 24%)溶液中，加热50℃搅拌5～6h。反应完毕，体系降至室温，过滤, 滤饼用水洗三次，干燥得中间产品2-甲氧基-4-氨基-5-氟嘧啶290 g。第（3）步：100 mL的三口瓶，加入2-甲氧基-4-氨基-5-氟嘧啶(290g)的HCl (0.5L，20%)和水0.5 L溶液中，加热80℃搅拌2～3.0 h，反应完毕。减压除去HCl, 得白色固体，加1.5L水溶解, 加热35℃,搅拌下滴加大约NH3·H2O（150 mL）调pH=7～8，析出固体。冷却至室温, 过滤，干燥得产品120g。
第三个是制备的是2-羟基苯硼酸。2-羟基苯硼酸是制备新型治疗糖尿病药物的重要分子片段，同时也是重要的有机合成医药、农药中间体，广泛应用于Suzuki交叉偶联反应，是制备2-羟基联苯类化合物的关键中间体。因此，开发一种高效益、低成本的2-羟基苯硼酸合成工艺具有重要意义。 现阶段，制备2-羟基苯硼酸的方法主要有以下几种：
1、以2-羟基苯硼酸频哪醇酯为原料[Tetrahedron Letters, Vol.45, 2004, p 6657-6660]，在乙腈溶剂内用盐酸水解为2-羟基苯硼酸。该方法虽然文献报道摩尔收率高达95%，但原料2-羟基苯硼酸频哪醇酯不易获得且价格昂贵，不适用于工业化生产。
2、以2-溴苯酚为原料[Tetrahedron Letters, Vol.51, 2010, p 2335-2338.Journal of Medicinal Chemistry, Vol.56, 2013, p 6626-6637]，在乙醚或四氢呋喃溶剂中，加入硼酸酯类化合物和正丁基锂反应，之后水解生成2-羟基苯硼酸。该方法制备1摩尔的2-羟基苯硼酸，至少需消耗2摩尔的正丁基锂，使生产成本大幅升高，且原料2-溴苯酚价格较高，不适合大规模工业化生产2-羟基苯硼酸。本发明所要解决的技术问题在于提供一种制备2-羟基苯硼酸的方法，该方法原料易得，产物收率较高，成本低廉，工艺条件稳定，操作简单，适用于规模化生产，为制备2-羟基苯硼酸提供了一种新的思路和方法。
为解决上述技术问题，我们进行了一些改良：
一种制备2-羟基苯硼酸的方法，其特征在于：选用已经在市场上商业化的原料苯酚为初始原料，在常温的条件下，先保护羟基，然后粗品不经分离，直接将正丁基锂滴入到保护的羟基中间体和硼酸酯类化合物的混合物中，经水解制备得2-羟基苯硼酸；反应过程的具体制备步骤如下：
（1）保护羟基：向反应器中加入原料苯酚和羟基保护剂，开动搅拌，加入催化剂开始反应。苯酚与羟基保护剂的重量比范围为0.5至2.0，催化剂与苯酚的重量比范围为0.1%至5%；
（2）硼酸化：保护羟基反应完毕后，将反应器内低沸物在负压下蒸馏除掉，加入醚类溶剂和硼酸酯类化合物，将体系降温至-80至-60℃，并于-80至-60℃下滴加正丁基锂的正己烷溶液，滴毕，于-80至-30℃下保温反应。其中硼酸酯类化合物与苯酚的摩尔比为1.0至1.5，正丁基锂与苯酚的摩尔比为1.0至2.0，保温时间为2至8小时；
（3）终止反应：在-30至0℃滴加水和酸终止反应，pH值范围为1-3，再将体系升温至15至30℃反应1-3小时；
（4）后处理：调酸毕，将反应器内低沸物在负压下蒸馏除掉，剩余物即为粗产品，加水，回流1-3小时，冷却至0至10℃，抽滤，于50至80℃烘干，得产物纯品。
上述步骤（1）所用羟基保护剂为二氢吡喃，催化剂为吡啶对甲基苯磺酸盐，苯酚与羟基保护剂的重量比范围为0.5至2.0，催化剂与苯酚的重量比为0.1%至5%；步骤（2）中醚类溶剂包括乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和甲基叔丁基醚，硼酸酯类化合物包括硼酸三甲酯、硼酸三异丙酯和硼酸三丁酯，其中硼酸酯类化合物与苯酚的摩尔比为1.0至1.5，正丁基锂与苯酚的摩尔比为1.0至2.0；步具体步骤如下：
一、10升玻璃反应器配机械搅拌，温度计，恒压滴液漏斗，在氮气保护下加入原料苯酚940g，二氢吡喃940g，搅拌下加入催化剂吡啶对甲基苯磺酸盐94g，反应8小时，在60℃减压蒸馏，除掉体系内低沸物。之后向反应瓶内加入3000g四氢呋喃，相对于苯酚1.2当量的硼酸三异丙酯，降温至-80℃，滴加相对于苯酚1.5当量的正丁基锂，滴毕继续在-80℃反应8小时，将反应液缓慢升温至-30℃，向体系内加入2000g水，用盐酸调pH值至1，在30℃反应2小时，在60℃减压蒸馏，除掉体系内溶剂，加水3000g，回流2小时，降温至5℃，抽滤，得白色产物湿品，于80℃烘干即得产品，摩尔收率（以苯酚计）73%。
二、10升玻璃反应器配机械搅拌，温度计，恒压滴液漏斗，在氮气保护下加入原料苯酚940g，二氢吡喃940g，搅拌下加入催化剂吡啶对甲苯磺酸盐94g，反应8小时，在60℃减压蒸馏，除掉体系内低沸物。之后向反应瓶内加入3000g四氢呋喃，相对于苯酚1.2当量的硼酸三甲酯，降温至-80℃，滴加相对于苯酚1.5当量的正丁基锂，滴毕继续在-80℃反应8小时，将反应液缓慢升温至-30℃，向体系内加入2000g水，用盐酸调pH值至1，在30℃反应2小时，在60℃减压蒸馏，除掉体系内溶剂，加水3000g，回流2小时，降温至5℃，抽滤，得白色产物湿品，于80℃烘干即得产品，摩尔收率（以苯酚计）81%。
三、10升玻璃反应器配机械搅拌，温度计，恒压滴液漏斗，在氮气保护下加入原料苯酚940g，二氢吡喃940g，搅拌下加入催化剂吡啶对甲苯磺酸盐94g，反应8小时，在60℃减压蒸馏，除掉体系内低沸物。之后向反应瓶内加入3000g四氢呋喃，相对于苯酚1.2当量的硼酸三甲酯，降温至-80℃，滴加相对于苯酚1.2当量的正丁基锂，滴毕继续在-80℃反应8小时，将反应液缓慢升温至-30℃，向体系内加入2000g水，用盐酸调pH值至1，在30℃反应2小时，在60℃减压蒸馏，除掉体系内溶剂，加水3000g，回流2小时，降温至5℃，抽滤，得白色产物湿品，于80℃烘干即得产品，摩尔收率（以苯酚计）83%。
至此，2,3-二溴-5-苯甲酰吡咯、2-羟基-4-氨基-5-氟嘧啶、2-羟基苯硼酸的小试制备工艺流程与操作全部结束。虽然在整个工艺路线中设计中，我们还只局限于实验室的思路然并不能给实际的设计带来什么大的帮助，我们还是在整个过程中，了解了怎么去从生产的角度考虑工艺路线。
三、参观车间
在进入厂区的伊始，公司内部人员首先向我们介绍了一下公司的概况，包括公司简介、公司产品、企业理念、企业精神等等，其中尤其让人记忆深刻的是关于安全方面的培训。因为公司不同于学校实验室，在学校实验室一般做的都是小量反应，量上一克的都是大反应。而对于反应量放大几百倍几千倍的工厂，其危险性也是百倍的增长。所以从进入公司实习第一天起，厂区的领导和员工就不停的强调“安全第一，预防为主”，整个公司包括进出，饮水等，都有明确而严格的行为准则和规范，还时常会抽查、通报，无一不是为了安全。接下来参观学习公司各部门的生产环节。首先，我们在刘部长的带领下，参观了公司的生产车间，在进入车间之前，我们被要求佩戴安全帽，这是进入车间前必须要做的一件事，这也是安全生产的体现。公司共有两个生产车间，分别是第一生产车间和第二生产车间。其中第二生产车间是固定化生产某些化学产品的车间，全年不间断地工作，因为都是相当成熟的生产工艺，所以生产规模都比较巨大，达到几百公斤甚至上吨级别。平时在学校实验室都是进行毫克或者克规模的化学反应，第一次看到如此巨大的反应器确实感到有一些震撼。在刘部长耐心的讲解和自己亲身体会下，发现虽然这些反应器或者烘箱体积庞大，管道密布，阀门众多，但是基本原理和学校实验室的玻璃反应器是一样的，无非是磁力搅拌改成了机械搅拌，加料由手动加料改成了自动机械加料，加热由油浴改成了反应器外表面的循环油，回流时冷凝管由小的变成了大的。包括它们的清洗，由于体积巨大，无法通过人为地涮洗进行清洁，一般通过加水或者溶剂搅拌进行容器的保洁工作。经过这样一些认识，我们也基本掌握了如何操作这些刚开始看起来异常复杂的大型反应器。参观完第二生产车间之后我们继续参观了第一生产车间。第一生产车间和第二生产车间不同，它主要进行一些不固定的化学产品的生产，一般由客户指定相应的产品和工艺路线，然后再进行生产。由于一般客户需求量并不是特别多，所以这里面的反应器相比第二生产车间的要小一些，但是数量要明显多了一些。它们的结构和作用和二车间的基本类似。除了反应器之外，在一车间我们见到了一个精馏塔这在二车间是没有的。它的基本原理和学校里的分馏装置是一样的，通过待分离物质之间的沸点不同，采取不同的加热温度使其分离。和平时用的分馏装置唯一不同的就是它的高度明显高多了，有两三层厂房那么高，那是为了获取更多的塔板数进行更高程度的分离。结束在生产车间的学习后，我们接下来去废水处理部门进行学习。由于它离生产车间比较远，中间还夹了一个满是钢瓶的车间，刘部长告诉我们那是氢气反应车间。众所周知，氢气是一种比较危险的化学物品，通常的爆炸极限在5%-95%之间，也就是说，稍微有泄漏就有可能发生爆炸，如果在普通生产作业区发生爆炸，那么区域内的溶剂就有可能发生二次爆炸，非常危险。所以把进行氢化反应的车间尽量放到空旷远离普通生产车间的地方。走近之后发现，在氢气钢瓶之间还存在一些氮气钢瓶，这是为了在氢化反应完成后用氮气置换体系中的氢气，防止发生意外。
在参观氢气反应车间的时候就能闻到远处废水处理中心的气味，在地面一层有三个污水处理池，分别是一级预处理，二级预处理和三级预处理。生产车间和研发部门产生的废水通过管道排到这边，向其中加入酸性物质或者碱性物质中和废水的pH值，无机盐通过过滤除掉，滤液继续通向地上一层的废水处理系统，滤液先进入初沉池，然后进入凝结池，再进入厌氧搅拌池，最后进入富氧搅拌池，经过一系列的处理后最后排出，其中每一批次的废水还要进行检测，不合格的废水要重新进行这样的一套循环过程。据工作的师傅讲，他们这套污水处理装置是从日本进口，污水从处理之前的浑浊不堪的，到最后通过多道程序排出时的透明（排往市政府专门的废液处理厂进行下一步处理），体现了这套装置良好的效果。不过它也有缺点，它的耗电量过于巨大，对企业成本是一个很大的考验。
四、结语
实践环节是今年药学院新开出的课程，也是研究生教育中的一个极为重要的教学环节。通过实习，我们在企业、工厂中接触到与本专业相关的实际工作，增强理性认识，培养和锻炼我们综合运用所学的基础理论、基本技能和专业知识，去独立分析和解决实际问题的能力。
我们一年级研究生实践教学环节的顺利进行，得益于导师的交流联系，费心安排。因为短暂的 10 天实习给企业带来的更多是麻烦，没有扎实的专业知识与基本技能，用人单位往往不愿意接受，而且还涉及到公司的保秘问题。在此，我们感谢我们的导师谢贺新教授，正是他的多方联系，才使我们有了这次宝贵的实习机会。
同样，我们还要感谢中实化学公司的赵总、刘部长和其他员工，在这段日子里，大家对我悉心指导，使我学习到了许多书本上难以学到的知识，也能够适时对我进行批评指正，使我发现自身在学习过程中的种种缺点与不足。总之，他们的教导让我收获颇丰。在此，感谢他们这 10 天以来给予我们的关心和照顾。
