药品检验结果超标调查
美国健康与人服务部食品药品监督管理局(FDA) 药物评价与研究中心 (CDER) 2006.10 目 录 1.引言 2.背景
3.超标检测结果的鉴定和评估—第一阶段:实验室调查 A.分析员的责任 B.实验室监督员的责任
4.超标检测结果的调查—第二阶段:全面超标调查 A.生产工艺回顾 B.附加的实验室检验 C.检验结果报告 5.调查结论 A.调查结果的解释 B.警戒/或译保证? C.分布警示报告
本指南代表了FDA当前关于这个话题的想法.它不会创造或赠与任何人任何权力，也不会约束FDA或公众。如果其他可选择的相接近的指南能满足适用的法令和法规的要求，也可以使用。如果你想讨论一种替代方法,请与负责执行这指南的FDA工作人员联系,如果你不能找到专门人员,请致电到这指南扉页上的号码.1.
前言
本行业指南反应了FDA目前关于如何评估超标检验结果的看法, 从此文件的目的出发，术语OOS 结果包含了所有的超出新药申请、药物主文件DMF,官方手册或者生产企业制定的规格或可接受标准的检验结果。此术语也适用于所有超出既定标准的进行中的实验室测试.该指南适用于由CDER规定的基于化学的实验室药物检测.它是针对传统药物检测和释放(release)方法.这些检测是对适用于CGMP规范(21 CFR parts 210 and 211)和联邦食品药物和化妆品法(section 501(a)(2)(B))的活性药物成份、辅料和其他成分，加工材料以及成品药进行的.这个指南的原则也适用于内部测试外购药物成分.本指南意见也可被用于合同公司从事生产和/或化验的责任.本指南具体讨论了如何调查OOS检验结果，包括了实验室人员的责任、实验室阶段调查、必须的额外试验，何时进行实验室范围外的调查和对所有检验结果的最终评估。
该机构按照其在2002年8月“为了21世纪的药物CGMP”的倡议,鼓励采用现代方法制造,监测和控制以提高过程预见性和效率.工艺过程分析技术(PAT),采取了一种不同的办法以质量保证通过使用工艺过程控制和过程的数据作为释放规格,而不是依靠单一的实验室检测做出批可接受性决定.本指南不打算陈述PAT方法,因为在日常的进行过程中使用这些方法可能包括其他因素.对于信息关于实时性在过程测试,见CGMP指南题为PAT--一个为创新药物研究、生产和质量保证的框架.FDA的指导性文件,包括这个指导,没有建立法律约束力的责任.反而, 指导性文件叙述的是目前该机构的在一主题的想法,并且应只作为建议,除非是特有管理或法定要求的引用.在FDA机构should这个词的使用意味着一些建议或推荐,但不是必要的.2.
背景
CGMP规范(§§ 211.160 and 211.165)所要求的实验室检测活动是确认药物成分、容器与密封材料、中间产物及最终成品是否符合标准要求包括稳定性要求的必要手段。
实验室检测也支持分析和工艺验证结果.通用CGMP规范中覆盖实验室操作的部分见211部分子部分I(实验室控制)和J(记录与报告)部分.这些规范规定了科学合理和适当的用于确保药物成分、容器与密封材料、中间产物及最终成品符合既定标准的规格、标准和检验步骤的建立。cGMP的211.165（f）指定：凡不符合既定标准,规范或其他相关的质量控制标准的产品不得放行。
成品和活性药物成分(APIs)的制造应依据CGMP 规范501(a)(2)(B).APIs的CGMP包括进行科学的原材料检测,过程监测,释放和稳定性试验,工艺验证和对这些检测所有OOS原因的充分的调查.本文件所有对211部分的引用是关于成品药的,但这些参照制定的要求也适用于FDA关于APIs的CGMP的实验室控制方面,包括OOS调查.见FDA行业指南 Q7A APIs的GMP指南
(ICH Q7A)具体建议.一个合同测试的实验室的责任在符合这些要求上与制造公司是等效的.3.超标检测结果的鉴定和评估—第一阶段:实验室调查
FDA法规要求对出现的任何OOS检验结果展开调查, 调查的目的是为了确定OOS产生的原因。应该确定OOS原因是检验过程失误还是生产过程失误.即使由于OOS结果而否决了某批次的产品，仍有必要开展调查，以确定该结果是否与同类产品的其他批次或其他产品有关联。批否决不是否决开展调查的必要性。法规要求做好调查的书面记录包括调查结论和随后采取的措施.为保证其意义, 调查应该是完全的、及时的、公正的、记录完整且科学合理的.该调查的第一阶段应是：尽可能在供测制备液(包括综合或单一来源的测试等分)被丢弃之前，对实验室数据准确性进行最初评估。这样，假定认为是实验室错误或仪器故障，可以用原样品测定。 如果初始评估表明获得这些数据的分析步骤没有问题，就应该进行一次全面的OOS调查.对于合同实验室(For contract laboratories)?实验室应传达数据,结果,和支持文件给生产公司的质量控制单位 ,由他们来发起全面OOS调查.A.分析员的责任
获取准确实验结果的首要责任在于进行检测的分析人员。分析人员应该意识到检测过程中可能发生的潜在问题，并且要注意那些可能产生不正确结果的问题。
根据CGMP规则（§211.160（b）(4)），分析人员应保证只使用符合既定标准的仪器、设备，且所有的仪器均经过校正.某些分析方法存在系统适应性的要求，不符合这些要求的系统不能使用。例如:在色谱系统中,在进行色谱检测期间每间隔一定时间注入标准参考品以检测基线漂移，噪音和重复性。如果参考标准的响应值表明系统功能出现异常，那么在问题的时间段内收集的所有数据应该被鉴别并且不能使用。在决定是否使用有问题时期前收集的任何数据之前，应找到故障原因并加以排除。如果对照品响应值显示该系统功能不正常，在可疑的时间内收集的所有数据应该被适当鉴定并不能使用。在决定是否使用可疑期间之前的数据前，应鉴别故障的原因并予以纠正。在决定是否使用可疑期间之前的数据前，应鉴别故障的原因并予以纠正。
在丢弃样品制备液和标准制备液之前，检验员应该核查数据是否符合标准。当获得意想不到的结果且没有合理解释时，应该保留样品制备液,如果稳定,且检验员应该通知主管。并立即开始评估检验结果的正确性。如果错误是明显的，如：样品溶液有洒出或样品成分的未完全转移，检验员应该立即记录所发生的情况。检验员不应该有意的继续这无效的分析（例如，当已经知道有明显的错误发生时，不应该带着会得出什么结果的目的去继续完成分析）。
一旦确认了一个OOS结果，管理者应该作出客观而及时的评价.不可对OOS结果原因有预想假定.应该迅速评估数据以确定结果是否属于实验室错误，或该结果是否显示是生产过程的问题.快速评估应包括对实际使用的溶液、检测单位和样品称量及制备中使用过的玻璃器具等的再检验,以此来为实验室误差推测提供更多的可信度。 下列步骤为监督者评估的部分内容
1.
与检验员讨论检测方法；确认检验员知道并执行了正确的程序
2.
检查从分析中得到的原始数据，包括色谱图和光谱图，识别出反常或可疑的信息
3.
确认将原始数据转化为最终检测结果的计算是科学合理,恰当且正确的.以及确定是否未批准或无效的变动被做了自动化的演算方法。
4.
确认仪器性能
5.
确定使用了合适的参照标准品、溶媒、试剂和其它溶液，并且它们符合质量控制标准。 6.
评估检验方法的执行情况以确保其依据预期的标准，该标准是基于方法验证数据和历史数据的.7.
完整的记录和保存实验室评估过程
若及时检查保留的样品制备液，会极大的促进OOS结果原因的确定.验证可能发生事故的假设（如稀释错误、设备故障等）.对被留的溶液的检验可以作为实验室调查的一部分.例如
当怀疑设备有短暂故障时，再进样检测可作为调查的一部分。这样的推测很难去证明。但是，重新进样能有力的证明问题与仪器有关，而不是与样品或样品的准备有关.
对于某些特定剂型的释放率检验，若可能，对检验剂量单位的检查可能确定是否其在实验操作中在某种程度上被破坏而影响了其性能。这样的损害为证明OOS 检验结果的无效性提供证据，再检验会表明这一点。
对一份制剂做进一步提取以确定在初次检验期间是否被充分的提取了。不完全的提取能使检验结果无效，并导致检验方法的验证受到质疑。
在调查的每一步都应做充分的记录，这是很重要的。实验室管理者不仅应该确定获得的个别值的可靠性，也应该确定在质量保证程序中OOS结果所代表的重要性意义。实验室管理者应该特别警惕发展趋势.作为一项有效质量体系的一部分,一家公司的高层管理人员应适当地监测这些趋势,并确保任何方面的问题都提出建议.
实验室错误应该是相对很稀少的.如果经常出现就可能意味着对分析人员培训不够、仪器维护不够或者是没经过正确的校准，或者是工作粗心。一旦实验室错误被确定了，企业应该确定错误的来源并采取纠正措施去保证错误不再发生。为保证完全符合CGMP规范要求,生产厂家也应该充分保留所采取的纠正措施的记录。
总之，有明显证据证明实验室误差存在时，所得到的检测结果都应该是无效的。当还不能确认是实验室误差时，生产商应开展一个全面的OOS调查确定引起意外结果的原因。在没有进行调查及用文件证明之前不应该假定OOS检验结果归因于检验错误。最初的实验室评估和随后的OOS调查应该被充分的记录。 4.超标检测结果的调查—第二阶段:全面超标调查
如果最初的评估不能确定是实验室错误造成了OOS结果且实验结果被认为是正确的，应按照预先确定的程序进行全方位的不合格调查。 该调查可能包括生产工艺回顾和／或附加的实验室工作。调查的目的是要能确定引起OOS结果的根本原因并采取适当的改正和预防措施。一个全面的调查应包括对生产和取样程序的回顾，并且经常包括附加的实验室检验。这样的调查有最高的优先权。在这一阶段的内容中，是评估OOS结果对分散批的影响。 Ａ.生产的回顾
调查应由QCU进行，应包括所有别的可能牵连的部门，包括生产，工艺研究，维护和工程。如果生产不在当地（也就是由签约生产商生产或在多个生产地生产），调查应包括所有可能的生产地点。其它可能的问题也应该被确定和调查。生产工艺的记录和文件应全部再检查一遍，以确定引起OOS结果的可能原因.一个全面的OOS调查应包括及时的，彻底的和记录完全的复核。复核的书面记录应包括以下信息。 1．明确陈述调查的原因。
2．概括生产工艺中可能引起问题的方面。
3．文件复验结果报告，说明实际的或可能的原因。 4．再检查结果报告，以便确定该问题以前是否发生过。 5．应该描述所采取的纠正措施
如果OOS调查的这部分确认了OOS结果并成功的确定了根本原因，OOS调查可以终止，产品被否决。但是，扩展到与该结果有关别的批或产品不合格调查必须继续完成,(§ 211.192)。如果有物料在附加检验之后再加工，调查应包括适当的生产与质量控制人员的评论与签名．
OOS结果可能预示了生产或工艺设计的缺点．比如，产品浓度不够，原材料鉴定和控制不够，生产工艺中一个或多个操作单元引入过多的变量，或这些因素的结合，这些都可能是产品质量不稳定的原因．在这些情况下，有必要重新设计产品或工艺以确保产品质量的重复性．
B.附加的实验室检验
一个全面的OOS调查可能包括附加的实验室检验．在调查的实验室阶段，要用到很多操作．包括（１）对一部分原样复验和（２）重新取样 １．复验
部分调查可能包括一部分原样的复验．用于复验的样品应该是与最初收集检验的、出现OOS结果那一批相同而均一的样品。对于液体而言，取样应来自原来的单位药液或者混合药液。如果是固体，可以从为原始检验准备的同一样品中再次称量。
复验情况包括调查检验设备故障或确定样品处理上可能存在的问题，例如可疑的稀释错误。决定复验应依据客观的检验和合理的科学判断．预定的复验计划经常是很这样的包括复验必须由另一名分析员执行，而不是原先的分析员执行。第二个分析员至少应该和第一个分析员一样有经验和有资格．
CGMP要求建立规范，标准，取样计划，检验程序和其它实验室控制体制(§ 211.160).
FDA检查显示，有些公司采用重复检验直到得到合格结果的策略，然后没有科学依据的忽视OOS结果．在CGMP要求里，“检测至符合规定”的操作是不科学和不被允许的。按照CGMPs检验至合格是不科学和不充许的．一个样品复验的最多次数应事先在书面的SOP中明确规定．检测的次数可能因所采用的检测方法的不同而不同，但应遵守科学合理原则．复验次数不能根据结果调整．公司的预先确定的复验程序应包括一个点，在这个点检验终止和进行批评估．如果在这个点结果不满意，则这批产品就是可疑的，必须否决或进行进一步调查（§211.165（f））．按照§ 211.160(a)不应背离SOP，§ 211.160(a)规定，任何背离书面规范，取样计划，检验程序或其它实验室控制制度应予记录和证明是正当的．在这种情况下，在复验前，应准备规程（由QCU批准）描述附加的检验，数据的科学的和／或技术的处理．
在明确确定了实验室错误的情况下，再检验结果将取代最初检验结果．但应该保留最初结果和一份解释记录,这个记录上应有相关人员的签名、注上日期，并应包括对错误的讨论、主管的注释。(详见本指南第三部分III实验室调查) 若不能确定首次试验是实验室或统计错误，就没有为了让产品通过复检而废除最初OOS结果的科学基础。所有检验结果，不论是通过的和可疑的，都应该报告并供批放行结论中考虑。 ２．重新取样
涉及最初同质样品分析的再检验，再取样包括分析样品来自额外单位收集作为原始样品的一部分或从该批产品中抽取新的样品。 同一批的原始的样品应有足够的量，以应付出现OOS结果时的附加的检验。但是，有的情况下，也可以从同一批中收集新的样品。对额外样品进行检验的控制机制应按照预定的程序和取样方法(§ 211.165(c)).
当已对所有的数据进行评估，可能会得出结论，即最初的样品没有正确制备因此不能代表该批产品(§ 211.160(b)(3))。错误的样品制备可被判定，如对原样不同部分进行检测，结果大范围波动（确定分析操作没有错误后）。重新取样应采用最初取样所采用的相同合格的、经过验证的方法进行.若调查确定了原来的取样方法存在不足，则须研究一个新的正确的取样方法，形成文件,复核并经QCU批准。(§§ 211.160和211.165(c)) C.检验结果报告
在检验结果的报告和解释中使用的作法包括（1）平均法和（2）逸出值检验。 1．平均法
在原始检验和OOS调查中，平均数据有适用的也有不适用的。 a.适用
平均数据可能是有效的方法，但是它的使用取决于样品和它的目的。比如，在一个旋光度检验中，将几次不连续的测定结果进行平均以确定样品的旋光度，平均值做为检验结果。如果假定样品是均一的（即，制备一个单独样品时，它被设计为均匀的），使用平均值可以提供更准确的结果。在微生物检验中，USP更倾向于使用平均法，因为生物检验系统固有的多变性。
应注意，一次检验可能包含一定数量的(replicates译?)重复测定得到一个结果。比如，HPLC检验结果是由同一溶液一系列的连续的，重复的进样（通常是2或3）的所得峰的响应值的平均而确定的。使用峰值响应时间平均值计算分析结果。这种判定被认为是一次检验一个结果。这与分析同一批产品的不同部分以判断一批产品的可变性是明显不同的,也与同一均质样品的多元全面分析不同。重复测定以得到单一的应报告结果，和重复测定的次数，应在书面的经批准的检验方法中明确规定。重复测定中变化范围也应在方法中明确规定。按§ 211.160(b)(4)要求，重复测定中意料外的变化要采取补救措施。如果不符合重复测定范围，检验结果不能用。
在一些情况下，一系列完整的检验（穿越整个检验程序），如化验，可以是检验方法的一部分。多次化验的平均值被认为是一次检验代表一个最终结果，在检验方法中明确这些是适当的。在这种情况下，单个化验结果变化极限应以检验方法的已知范围为基础，并应在检验方法里明确规定。一批化验结果不符合这些极限，不应使用。
这些平均检验数据的方法，只要在最初产生OOS结果的检验中用了，在OOS调查中就应使用。 b.不适用
用平均法有掩蔽单个数据差异的弊端。因为这个原因，所有单个检验结果应作为差异值报告。在检验方法中明确适用平均法的，平均结果可以做为检验结果。 在一些情况下，报告多变结果的统计学处理。例如，在剂型含量均匀性的检验中，应一同报告标准偏差（相对偏差）和单个剂型的检验结果。
平均法也能掩蔽一批中不同部分或同一样品的差异。例如，在测定粉末混合均匀性或剂型含量均匀性时，使用平均法就是不适当的。在这些情况下，检验是为了测定产品的差异，单个结果就为这些鉴定提供了信息。
在OOS调查的附加检验中，平均最初检验的结果，瞬时的调查和复验或重新取样的结果，是不适当的，因为它掩蔽了各个结果之间的差异。当出现一些是OOS结果而其它的符合规定时，在这种情形下依赖检测数据的平均尤其具有误导性。实验室提供所有单个结果非常重要，这些结果用于QCU评估和考虑，QCU负责批准或否定如药品，半成品(§ 211.22)。
例如，在规格为90%~110%的成品药的化验中，最初OOS结果是89%，复验结果是90%和91%，平均结果是90%.平均值符合规格，附加检验结果也使OOS结果有效。但是另外一些情形，同样的规格，最初OOS结果是80%，附加检验结果是85%和105%，平均值也是90%，但是代表完全不同的情形。这些结果没有使OOS有效，但是表明了过大的差异和可能不可靠。在这两个例子中，应使用单个的结果，而不是平均值，来评估产品质量。 2.逸出值检验
CGMP(§ 211.165(d))要求统计上有效的质量控制标准应包括适当的接受和否定标准。 在极少情况下，使用有效的方法会得到一个与众明显不同的数值。该值被视为统计上的逸出值。一个逸出值可由既定检验方法的偏差中产生或是样品波动的一个结果。不应假定逸出理由是检验错误而不是待测样品检验时固有的波动。
逸出值检验是确定化验数据极值的统计程序。应事先确定可能使用逸出值检验。这应写入SOPs用于数据解释并记录完整。SOPs应包括适用于预定相关参数的特定逸出值检验。SOPs应明确从逸出值检验中得到统计上重要评估的最少检测结果数量。
由于生物化验有很高的可变性，逸出值测试可能是判断这些极端结果的适当的统计分析。USP在Design and Analysis of Biological Aays 中描述了逸出值检验。在这此情况下，计算时可以忽略逸出值。USP也规定“武断的否定或保留一个明显的异常值是偏差的来源…单独依据它们的相对数量来否定异常值的方法应谨慎使用” (USP )。
对于有效的，相对很少变化的化学检验，如果待测样品可以认为是均匀的（比如混合剂型确定浓度的化验），逸出值检验仅仅是对检验和复验中所得数据的统计学分析，它不能确定极值的原因，因此，不应该用来确定怀疑值无效。偶尔，逸出值检验在评估OOS结果与一批数据不一致的可能性时是有一定用的，这些信息可以和其它调查数据一起使用，来估价结果的显著性。
逸出值测试在正是要评估产品的变异性的情况下不适用，如含量均一性，溶解度，释放率测定。在这些情况下，一个感觉是逸出值的数值实际上可能是不均匀产品的真实结果。
在OOS调查的附加检验中使用这些惯例，实验室将得到很多结果。实验室提供所有检验结果供QCU最终处理中评估和考虑非常重要。另外，如果签约实验室进行的调查没有确定原因，所有的检验结果都应在检验报告中报告给客户。 V.调查结论
对调查作结论，应该包括评估结果，确定批产品质量，QCU做出放行决定。必须按照SOP要求开展这些工作，一旦批不合格，对于开展进一步检验确定不合格的原因以采取纠正措施是没有限制的。 A.调查结果解释
QCU负责解释调查结果。初步OOS结果不一定意味着这一批不合格必须被否定。OOS结果应予调查，调查的结果包括复验结果都应进行解释，以评价该批次产品，并作出关于否决或放行的决定。(§ 211.165)
那些找出OOS原因，怀疑数据无效的调查，OOS检验结果不能用于评估批的质量。只有在对检测事件的观测和文件化能合理地确定OOS结果产生的原因后，才能否决一组离散的测试结果。
如果调查显示OOS结果是由影响批质量的一个因素引起的（也就是说OOS结果被证实了），则结果应该用来评估批的质量。一个证实了的OOS结果表明，批质量不符合已建标准或规范，按照§ 211.165(f),这一批不合格，应恰当的处理。对未得出结论的调查—（1）没有找出OOS的原因和（2）没有证实OOS结果—OOS结果在批处理决定中应予充分考虑。
在第一种情况下（OOS被证实了），调查应从OOS调查转为批不合格调查，批不合格调查必须扩展到可能和这些结果有关的别的批或产品。
在第二种情况下（未得出结论），QCU可能最终决定批放行。 比如，一个公司在下列情形可能考虑放行：
一个产品可接受的化验范围是90.0%~110.0%，最初的OOS结果是89.5%。后来的原样复验结果是：99.0%, 98.9%, 99.0%, 99.1%, 98.8%, 99.1%,和99.0%。实验室调查（第一阶段）没有找到实验室错误。对批生产回顾也没有偏差或异常的工艺变化。回顾生产过程和产品历史也表明，工艺是健全的。7个复验结果合格，在所用方法的波动范围内。从过程监测，含量均匀性，溶解和其它的检验都与复验结果一致。在全面的调查之后，QCU可能得出结论，最初的OOS结果没有反映批的真实质量。
应注意在这种情形下，最初的彻底的实验室调查没有找到可指出的原因。但是，如果后来的调查得出结论，OOS的来源是一个不影响生产工艺的原因，对于这种非典型错误，为了检测实验室偏差，有必要采取适当的跟进措施以防导致OOS的实验室错误再次发生。 像上面所举例子，尽管最初的OOS结果没有被确定为无效，全面调查显示OOS结果没有反映批质量，还是应予放行。在做这样的决定时，QCU应小心谨慎。 B.警告
如果检验程序要求一组化验结果（产生一个最终结果），如果一些结果是OOS，一些符合规定，所有的结果都在方法的已知范围内，那么通过的结果也不可能比OOS结果更具有代表性。因为这个原因，公司应小心谨慎，将这些值的平均值视为OOS结果，即使平均值在规定范围内。这种方法与USP General Notices中所列原则一致，USP General Notices是官方条款，一个简明的检验应遵照简明的标准。这样，每个官方检验应产生符合规定的结果。 一个化验结果太低，但是在规定之内，也应予关注。原因之一可能是该批没有适当的设计。批必须设计成提供不少于标示活性成分的100%。这可能也是分析结果符合规定的一种情况，但是在决定放行与否时应谨慎。
当所有的分析检验来评估一个药物的质量时，应保留与OOS检验结果相关的所有记录。应记录所有确认符合已建规范和标准的检验数据 (§ 211.194)。 C.现场警告报告
对于那些全面批准的产品和简略新药申请，法规要求在3个工作日内提交一个现场警告报告，关于分散的批的任何不合格的信息(21CFR314.81(b)(1)(ii))。OOS检验结果可以认为是该法规中描述\"information concerning any failure”的一种。除非分散批的OOS结果在3天内被发现是无效的，应提交原始的FAR。当OOS调查完成后，应提交FAR跟进措施
