第三十九章 抗菌药物概论
（Introduction to antibacterial drugs）
中南大学药理学 熊燕
【目的要求】
1.掌握抗菌药的基本概念、抗菌药物作用原理及细菌耐药性产生机制； 2.熟悉抗菌药合理使用原则；
3.了解药物、机体与病原体三者间的相互关系。 【时 数】2学时 【讲授内容】
1.基本概念：抗菌药物、化学治疗、化疗药、抗菌谱、抗菌活性、抑菌药、杀菌药、化疗指数、抗生素后效应。
2.抗菌药物作用机理：（1）抑制细胞壁的合成；（2）增加胞质膜的通透性；（3）抑制核酸的合成；（4）抑制蛋白质的合成。
3.耐药性的概念、意义及产生机制。 4.抗菌药物的合理应用。 5.药物分类。 【讲授重点】 1.基本概念；
2.抗菌药物作用机理； 3.细菌耐药性产生机制； 4.抗菌药合理使用原则。 【讲授难点】
1.细菌细胞壁粘肽的合成过程及药物的作用靶点； 2.细菌蛋白质的合成过程及药物的作用靶点； 3.细菌耐药性的产生及其机制。 【教材】
全国高等医药院校教材《药理学》，周宏灏主编，科学出版社，2003年8月出版
第三十九章 抗菌药物概论
（Introduction to antibacterial drugs）
一、基本概念
1.抗菌药物（antibacterial drugs）：是指对病原菌具有抑制或杀灭作用，主要用 于防治细菌性感染疾病的一类药物；属于化疗药的范畴。
2.化学治疗（chemotherapy）：是指细菌、真菌、病毒、寄生虫以及恶性肿瘤细胞所致疾病的药物治疗过程，简称化疗。
3.化学治疗药物（chemotherapeutic drugs）：是指用于治疗细菌、真菌、病毒、寄生虫和恶性肿瘤细胞所致疾病的药物，简称化疗药。包括抗（细）菌药、抗真菌药、抗病毒药、抗寄生虫药和抗恶性肿瘤药。 4.抗菌谱（antibacterial spectrum）：是指药物的抗菌范围，可分为：
① 窄谱（narrow spectrum）：仅对单一菌种或单一菌属有抗菌作用。如青霉素、红霉素、氨基苷类等。 ② 广谱（broad spectrum）：对多数革兰阳性、革兰阴性细菌有抗菌作用，还对某些衣原体、支原体、立克次体、螺旋体及原虫等也有抑制作用。如：四环素类、氯霉素等。 5.抗菌活性（antibacterial activity）：抗菌药抑制或杀灭细菌的能力。
① 抑菌药（bacteriostatic drugs）：能抑制细菌生长繁殖的药物。如：大环内酯类等。
评价指标：最低抑菌浓度（minimal inhibitory concentration，MIC）：能够抑制培养基中细菌生长的最低浓度。
② 杀菌药（bacteriocidal drugs）：能杀灭细菌的药物。如：b-内酰胺类抗生素等。
评价指标：最低杀菌浓度（minimal bactericidal concentration，MBC）表示。指能够杀灭培养基中细菌的最低浓度，其值越小则抗菌活性越强。 6.化疗指数（chemotherapeutic index，CI）：
概念：动物半数致死量（LD50）和治疗感染动物的半数有效量（ED50）的比值，即CI = LD50/ED50。 意义：是评价化疗药安全性的指标。化疗指数越大，表明疗效越高，毒性越低，用药越安全。 注意：①化疗指数越大并非绝对安全。 ②与治疗指数区别。
7.抗生素后效应（postantibiotic effect，PAE）：抗生素在撤药后其浓度低于最低抑菌浓度时，细菌仍受到持久抑制的效应。如青霉素类和头孢菌素类抗菌药的抗生素后效应十分明显。PAE的确切机制尚不清楚。
二、抗菌药物的研究内容
抗菌药物是研究药物与病原菌微生物及机体三者之间的相互关系
图39-1 机体、抗菌药物及病原微生物的相互作用关系
病原菌是致病的关键因素，但不能决定疾病发展的全过程，因为机体的防御机能、免疫状态等对疾病的发生、发展及转归亦具有重要作用。抗菌药物的作用是帮助机体阻止疾病的发展，促进机体的康复，以达到最终消灭病原菌、保护机体、恢复健康的目的。
二、抗菌药物作用机制
细菌维持其生长繁殖，有赖于其结构完整和代谢功能正常。图39-2显示与药物作用有关的细菌结构。 1.抑制细胞壁粘肽的合成：细胞壁粘肽合成分为三个阶段（如图39-3）
胞浆内阶段：合成粘肽的前体物质——乙酰胞壁酸五肽，磷霉素、环丝氨酸作用于该环节，阻碍了Ｎ-乙酰胞壁酸五肽的合成。
胞浆膜阶段：合成粘附单体——直链十肽细胞膜合成十肽聚合物。万古霉素、杆菌肽作用于该环节。 胞浆膜外阶段：在转肽酶的作用下，将粘肽单体交叉联结。青霉素及头孢菌素等b-内酰胺类作用于该环节
图39-2 细菌结构与抗菌药作用部位示意图
图39-3 细菌细胞壁粘肽的合成过程
2.增加胞质膜的通透性
多肽类 —— 增加细菌胞浆膜的通透性 如：多粘菌素B、E 多烯类 —— 增加真菌胞浆膜的通透性 如：制霉菌素、二性霉素B 3.抑制生命物质的合成 ① 抑制核酸的合成：
喹诺酮类 ——抑制细菌DNA回旋酶 利福平——抑制依赖DNA的RNA多聚酶 ② 抑制叶酸的合成： 磺胺——抑制二氢叶酸合成酶 甲氧苄啶——抑制二氢叶酸还原酶 ③ 抑制蛋白质的合成：
药物作用靶点：作用于细菌核糖体30S亚基的药物有氨基苷类、四环素类；作用于细菌核糖体50S亚基的药物有氯霉素、大环内酯类、林可霉素类；
药物作用环节：氨基苷类抑制蛋白质合成的全过程；
四环素类阻止氨基酸tRNA进入A位，抑制肽链的延长。氯霉素、大环内酯类及林可霉素类抑制肽酰基转移酶和移位酶活性，阻止肽链的延长，
三、细菌对抗菌药物的耐药性
（一）概念
细菌对抗菌药物的耐药性（resistance），又称抗药性。
1.固有耐药性（intrinsic resistance）：是由细菌染色体基因决定而代代相传的耐药，如肠道杆菌对青霉素的耐药。
2.获得耐药性（acquired resistance）：是细菌与药物反复接触后对药物的敏感性降低或消失，大多由质粒介导其耐药性，但亦可由染色体介导。而前者更具临床意义。如：金葡菌对青霉素的耐药。 注意：耐药性：病原体、肿瘤细胞对药物的敏感性降低。 耐受性：人体对药物的敏感性降低。
（二）耐药性产生的机制 1.产生灭活酶
水解酶：如b-内酰胺酶，可将青霉素类和头孢菌素类药物分子结构中的b-内酰胺环打开使药物失效； 合成酶（钝化酶）：如乙酰化酶、磷酸化酶、核苷化酶等，可将相应的化学基团结合到药物分子上使药物灭活。
2.改变药物作用的靶位
① 耐药的细菌可改变靶蛋白结构使药物不能与靶蛋白结合，如细菌对利福霉素的耐药； ② 增加靶蛋白的数量，如金葡菌对甲氧西林耐药；
③ 生成新的对抗生素亲和力低的耐药靶蛋白，甲氧西林耐药金葡菌对b-内酰胺类抗生素产生的耐药。 3.降低细胞膜的通透性
细菌外膜结构改变，孔蛋白构型改变或缺失导致药物不易渗透至菌体内；如细菌对b-内酰胺类抗生素、四环素、氯霉素等的耐药机制。 4.主动转运泵作用
有些耐药的细菌具有主动转运泵，可将进入细菌体内的药物泵出体外，这是获得性耐药的重要机制的之一。 5.细菌改变代谢途径
如细菌对磺胺药的耐药，通过产生大量的对氨苯甲酸（PABA），或直接利用叶酸生成二氢叶酸。
四、抗菌药物的合理应用
（一）抗菌药应用的基本原则是： 1.尽早确定感染性疾病的病原诊断；
2.正确选药：根据药物的抗菌谱、抗菌活性、药动学过程和不良反应选用合适的抗菌药； 3.适当的剂量与疗程：根据患者的生理（年龄、性别等）机能状态、免疫力、肝肾功能等调整给药剂量和时间；
4.防止抗菌药的滥用：杜绝不必要的用药如病毒感染；避免局部用药； 5.严格控制预防用药；预防用药的指征为：
① 预防风湿热复发，如用苄星青霉素清除咽喉部的溶血性链球菌； ② 传染性疾病流行期预防传播，如SD预防流脑； ③ 预防新生儿眼炎，如红霉素或四环素局部应用； ④ 预防外科手术后感染，如新霉素用于肠道术前给药； ⑤ 其他，如青霉素预防复杂的外伤、战伤所致的气性坏疽。 6.合理地联合用药。
（二）抗菌药物的联合应用 1.联合用药的目的： ① 增强疗效 ② 减少不良反应
③ 延缓或减少耐药性的产生 ④ 扩大抗菌谱 2.联合用药的指征
① 病因未明的严重感染，如：急性重症感染
② 单一药物难以控制的严重感染，如：细菌性心内膜炎 ③ 单一药物难以控制的混合感染，如：腹腔脏器穿孔 ④ 长期用药易产生耐药性，如抗结核药
⑤ 联合用药使毒性较大的药物减少剂量，如两性霉素B与氟胞嘧啶合用 ⑥ 药物不易渗入的部位感染，如：青霉素 + SD治疗流脑 3.联合用药的效果
① 协同作用（增强）：1 + 2 > 3 ② 相加作用：1 + 2 = 3 ③ 无关作用：1 + 2 = 2 ④ 拮抗作用：1 + 2
I 繁殖期杀菌药：青霉素类、头孢菌素类、万古霉素类 II 静止期杀菌药：氨基糖苷类、喹诺酮类、多粘菌素类 III 快效抑菌药：四环素类、氯霉素类、大环内酯类 IV 慢效抑菌药：磺胺类 如何正确的联合用药： I + II 协同 I + III 拮抗 I + IV 无关或相加 II + III 相加或协同 II + IV 无关或相加 III + IV 相加
五、抗菌药物分类
根据药物的化学结构与生物活性，抗菌药物通常分为下述七类：
（一）b-内酰胺类抗生素
（二）氨基苷类抗生素
（三）大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素
（四）四环素类及氯霉素类抗生素
（五）人工合成抗菌药
（六）抗结核病及抗麻风病药
（七）抗真菌药与抗病毒药 【思考题】 1.比较下列概念：
① 抗菌药与化疗药；② 抗菌谱与抗菌活性；③ 最小抑菌浓度与最小杀菌浓度；④ 化疗指数与治疗指数；耐药性与耐受性；⑤ 抗生素后效应。
2.阐述抗菌药物的作用机制与细菌的耐药机制。 3.如何正确地联合应用抗菌药？ 【参考文献】
1.Baetti M, Melica G, Cenderello G, Roo R, Di Biagio A, Baetti D.Gram-positive bacterial resistance.A challenge for the next millennium.Panminerva Med.2002; 44: 179-184.2.Coates A, Hu Y, Bax R, Page C.The future challenges facing the development of new antimicrobial drugs.Nat Rev Drug Discov.2002; 1: 895-910.3.Labro MT.Antibiotics as anti-inflammatory agents.Curr Opin Investig Drugs.2002; 3: 61-68.4.Stewart PS, Costerton JW.Antibiotic resistance of bacteria in biofilms.Lancet.2001; 358: 135-138.
第四十章β-内酰胺类抗生素 （β-Lactam antibiotics）
[目的要求] 1.掌握β-内酰胺类抗生素的抗菌机制，影响抗菌作用的因素以及细菌耐药的机制； 2.掌握青霉素与半合成青霉素的抗菌谱、适应证、不良反应及其防治; 3.了解头孢菌素的发展概况及各代特点； 4.了解非典型β-酰胺类抗生素的特点。 [时数] 2学时 [教学内容] 1．青霉素类
（1）青霉素G的化学结构、抗菌作用及其机制与抗菌作用特点、耐药性、临床用途、不良反应及其防治； （2）半合成青霉素的分类及其作用与应用特点；
2．头孢菌素类与青霉素比较的特点，并比较各代头孢菌素的在抗菌谱、耐酶、临床应用及不良反应方面的特点；
3．非典型β-内酰胺类的特点。 [讲授重点] 1.青霉素G的抗菌谱、抗菌机理、耐药性、临床用途、过敏反应及其防治； 2.各代头孢菌素的在抗菌谱、耐酶、临床应用及不良反应方面的特点。 [讲授难点] 1.青霉素G的化学结构与抗菌作用、耐药性产生以及药物制剂与半合成的关系； 2.青霉素的作用机制与作用特点 [教 材] 全国高等医药院校教材《药理学》，周宏灏主编，科学出版社，2003年8月出版
第四十章β-内酰胺类抗生素 （?-Lactam antibiotics）
一、β-内酰胺类抗生素的共性
1、化学结构相似
青霉素类的基本结构为 6-氨基青霉烷酸 （6-APA） 主核：
A环——饱和的噻唑环 B环——β-内酰胺环 侧连：
头孢菌素类的基本结构为 7-氨基头孢烷酸（7-ACA） 主核：
A环——饱和的噻嗪环 B环——β-内酰胺环 侧连：
2、有交叉过敏反应
（1）天然青霉素与半合成青霉素类之间有完全交叉过敏； （2）头孢菌素类与青霉素类之间有部分交叉过敏
3、抗菌机理相同
（1） 通过竞争细菌的粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白（penicillin binding proteins，PBPs），抑制细胞壁的粘肽合成，造成细菌细胞壁缺损，大量的水分涌进细菌体内，使细菌肿胀、破裂、死亡； （2）促发自溶酶活性，使细菌溶解。
从β-内酰胺类的作用机制可理解?-内酰胺类抗生素的作用特点： ① 为繁殖期杀菌剂； ② 对G+菌的作用强； ③ 对人体毒性小
4、有六种药物作用类型：
根据药物通过第一道穿透屏障的易难度；对?-内酰胺酶的稳定性以及与靶位的亲和力不同，可将对?-内酰胺类药物的抗菌作用分为6种作用类型：
I 类：窄谱抗生素——如青霉素G及青霉素V，容易透过革兰阳性菌的粘肽层，但不能透过革兰阴性菌的外膜屏障，属于仅对革兰阳性菌有效而对革兰阴性杆菌无效的窄谱抗生素；
II 类：广谱?-内酰胺类——如氨苄西林、羧苄西林、阿洛西林、哌拉西林、亚胺培南及某些头孢菌素，既能适度透过革兰阳性菌的粘肽层，又能很好的透过革兰阴性菌的外膜，因而具有广谱抗菌作用，但对革兰阳性菌的作用不如青霉素G；
III 类：不耐酶的青霉素——如青霉素G，能被革兰阳性球菌细胞外的b_内酰胺酶灭活，不能到达PBPS部位，因此，产酶菌株对其产生明显的耐药性；
IV 类：耐革兰阳性菌产生的酶——如苯唑西林、氯唑西林及
一、二代头孢菌素和亚胺培南等，对革兰阳性球菌的产酶菌株有效，但对染色体突变而改变PBPS结构者无效；
V 类：耐革兰阴性球菌产生少量的酶——如羧苄西林、阿洛西林、美洛西林及
一、二代头孢菌素对胞膜外间隙存在少量b_内酰胺酶时有效，大量酶时则被水解失活；
VI 类：耐革兰阴性球菌产生大量的酶——如第
三、四代头孢菌素、氨曲南、亚胺培南等，对酶十分稳定，即使胞膜外间隙存在大量的b_内酰胺酶仍有抗菌作用，但对因染色体突变改变了PBPS结构的细菌则失去抗菌作用。
5.细菌产生耐药性的机制相同 ① 产生水解酶
细菌产生b_内酰胺酶是最常见的耐药机制， b_内酰胺酶（青霉素酶、头孢菌素酶等）通过催化药物水解，使b_内酰胺环裂开而失去抗菌活性。 ② 酶与药物牢固结合
细菌产生的b_内酰胺酶还能与药物牢固结合，产生非水解性屏障作用，使抗生素滞留于细胞膜外间隙中不能到达靶蛋白，此种b_内酰胺酶的非水解机制的耐药现象又称为“牵制机制”。 ③ 改变靶位结构
b_内酰胺类抗生素的作用靶位是PBPS，耐药菌体内的PBPS的质和量发生改变，导致与药物的结合能力降低。
④ 胞壁外膜通透性改变
由于细菌细胞壁外膜通透性的改变，导致β_内酰胺类抗生素无法达到靶位而产生耐药。 ⑤ 缺少自溶酶
b_内酰胺类抗生素的杀菌作用与抑制粘肽合成酶导致细胞壁缺损和促发自溶酶活性致细菌溶解双重机制有关。有些细菌缺少自溶酶，因此，对b_内酰胺类抗生素表现耐药。
二、青霉素类抗生素 （Penicillin antibiotics）
第一个用于临床的抗生素，根据其来源不同分为天然青霉素与半合成青霉素
（一） 天然青霉素 青霉素 Penicillin G 结构：侧链中含有苄基，故又称苄青霉素（benzylpenicillin）。 性质：不稳定
（1）水溶液易失效并产生致敏物，故用前配制； （2）易被酸、碱、醇、重金属离子破坏，避免合用 特点：不耐酸、不耐酶、窄谱 [体内过程]
1、吸收：不耐酸，口服吸收少，需肌注或静滴；
2、分布：主要分布于细胞外液，能广泛分布关节腔、浆膜腔、间质液、淋巴液、中耳液及各组织，不易透过血脑屏障，但脑膜发炎时脑脊液可达有效浓度；
3、消除：不被代谢，几乎全部以原形从肾脏排泄，90%经肾小管分泌
因此，合用丙磺舒可竞争青霉素的肾小管分泌，减慢青霉素的消除，延长作用时间。 [抗菌作用] 青霉素对繁殖期敏感菌有强大的杀菌作用。敏感菌株包括革兰阳性菌（G+菌）、革兰阴性球菌（G-球菌）及螺旋体，属窄谱抗生素。
1、G+球菌：链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌（除金葡菌以外）等
2、G+杆菌：白喉、破伤风、炭疽杆菌、厌氧破伤风杆菌、难辨梭菌、产气夹膜杆菌、丙酸杆菌、真杆菌、乳酸杆菌等
3、G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌、流感杆菌与百日咳杆菌等
4、螺旋体：梅毒、钩端、回归热螺旋体等
5、放线菌
但对大多数的G-杆菌无效，对金葡菌产生的b_内酰胺酶不稳定。 [临床应用] 首选用于敏感的G+球菌、G-球菌、螺旋体所致的感染，但须病人对青霉素不过敏。
1、血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎、丹毒、猩红热、蜂窝组织炎、化脓性关节炎、产褥热及败血症等；草绿色链球菌引起的心内膜炎；
2、肺炎球菌引起的大叶性肺炎、脓胸、中耳炎；
3、G+杆菌感染如白喉、破伤风，但应加用相应抗毒血清以中和外毒素；
4、脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎，不产酶淋球菌引起的淋病；
5、钩端螺旋体病、梅毒、回归热；
6、放线菌病 [不良反应] 青霉素的毒性很低，但应特别警惕其过敏反应。
1、过敏反应：
为青霉素的主要不良反应，可出现药疹、血清病、溶血性贫血及粒细胞减少；最严重的是过敏性休克，表现为喉头水肿、支气管痉挛性哮喘、血压下降、循环衰竭、惊厥、昏迷，抢救不力可致死亡。 防治：? 用药前应详细询问病史、用药过敏史及家族过敏史； ? 必须进行青霉素皮肤过敏试验，更换批号时应重作皮试； ? 避免病人饥饿时注射及局部用药；
? 做好急救准备，如肾上腺素、糖皮质激素和抗组胺药物等。
2、赫氏反应：
青霉素治疗梅毒或钩端螺旋体病时，可出现症状加剧现象，一般发生于治疗开始后6~8小时，表现为全身不适、寒战、发热、咽痛、头痛及心动过速等症状，严重者可危及生命，可能与螺旋体抗原与相应抗体形成免疫复合物或螺旋体被杀灭裂解后释放内毒素有关。
3、其他：
肌肉注射青霉素钾盐可产生局部疼痛、硬结或周围神经炎；大剂量青霉素钾盐或钠盐静脉给药易致高血钾、高血钠症；鞘内注射可引起脑膜或神经刺激症状，产生肌肉痉挛性抽搐、昏迷等症状。
（二） 半合成青霉素
由于天然青霉素存在有抗菌谱窄、不耐胃酸口服无效及不耐酶易被水解等缺点，因此，通过改变天然青霉素G的侧链可获得耐酸、耐酶、广谱、抗铜绿假单胞菌及主要作用于G-菌等等一系列不同品种的半合成青霉素； 但半合成青霉素的抗菌活性均不及天然青霉素G。
1、耐酸青霉素类：
主要指苯氧青霉素类，包括青霉素V（penicillinV）和非奈西林（phenethicillin） 特点： ? 耐酸，可口服； ? 不耐酶，对耐药金葡菌无效；
? 抗菌谱与青霉素同，主要用于轻症感染。
2、耐酶青霉素类：
为异噁唑类青霉素，包括苯唑西林（oxacillin）、氯唑西林（cloxacillin）、双氯西林（dicloxacillin）与氟氯西林（flucloxacillin）等。抗菌作用以双氯西林最强。 特点：
? 耐酶——主要用于耐青霉素G的金葡菌感染； ? 耐酸——可口服，严重感染时采用肌肉或静脉给药。
3、广谱青霉素类
本类药物系青霉素G的侧链引进氨基后，易于通过G-菌的外膜，对G+和G-菌均有杀菌作用，常用药物有氨苄西林（ampicillin）、匹氨西林（pivampicillin）、阿莫西林（amoxycillin，羟氨苄西林）。 特点：
? 耐酸——可口服，
? 不耐酶——对耐药金葡菌感染无效；
? 对G-杆菌有效——可用于伤寒、副伤寒以及G-杆菌所致的呼吸道感染、尿路感染。
4、抗铜绿假单胞菌广谱青霉素
该类药物皆为广谱青霉素，对G+菌和大多数G-杆菌特别是对铜绿假单胞菌具有显著的抗菌活性；但均不耐酸，不耐酶，不能口服，对产酶菌无效；常用药物有羧苄西林（carbenicillin）、替卡西林（ticarcillin）、磺苄西林（sulbenicillin）、哌拉西林（piperacillin）、呋苄西林（furbenicillin）以及阿洛西林（azlocillin）和美洛西林（mezlocillin）等酰脲类青霉素。 特点：
? 不耐酸不耐酶——口服无效，对耐药金葡菌无效；
? 对大多数G-菌有效——可用于G-杆菌所致的呼吸道、胆道及泌尿道感染； ? 对铜绿假单胞菌作用强——主要用于铜绿假单胞菌所致的感染如烧伤创面感染。
5、主要作用于G-菌的青霉素
药物有美西林（mecillinam）、匹美西林（pivmecillinam）和替莫西林（temocillin） 特点：
? 对G+菌的作用差；
? 对G-菌的作用强，对G-菌产生的b_内酰胺酶稳定； ? 主要用于G-杆菌所致的泌尿生殖系感染、伤寒及胆道感染。
三、头孢菌素类抗生素（Cephalosporin antibiotics）
头孢菌素类是一类广谱半合成抗生素，其母核为7-氨基头孢烷酸（7-ACA），由头孢菌素C裂解获得。与青霉素类抗生素化学结构相同之处是均有一个β_内酰胺环，不同的是另一个环不是噻唑环而为六元双氢噻嗪环。
头孢菌素已发展有四代，比较每代的特点下： 第一代头孢菌素：
药物有头孢噻吩（cefalothin）、头孢唑啉（cefazolin）、头孢氨苄（cefalexin）等；该类头孢菌素对G+菌包括耐药金葡菌的抗菌作用强于第二至第四代； ? 对G-菌作用弱，对铜绿假单胞菌、厌氧菌无效；
? 对青霉素酶较稳定，但对各种b_内酰胺酶稳定性远比二至四代差； ? 组织穿透力差，脑脊液浓度低； ? 对肾脏有一定的毒性。
? 主要用于耐药金葡菌及敏感菌所致的轻、中度感染，如呼吸道、尿路感染及皮肤、软组织感染等。 第二代头孢菌素：
药物有头孢呋辛（cefuroxime）、头孢孟多（cefamandole）、头孢克洛（cefaclor）、头孢丙烯（cefprozil）等；前二者为注射制剂，后两者为口服制剂。 ? 对G+菌作用比第一代稍逊；
? 对G-菌作用比第一代强；对铜绿假单胞菌无效，但头孢孟多对厌氧菌有效； ? 对多种b_内酰胺酶比较稳定； ? 肾脏毒性降低。
? 主要用于敏感阳性和阴性菌，尤其是产酶耐药的阴性菌所致的呼吸道感染、胆道感染、骨关节感染及皮肤软组织感染、泌尿道感染、妇产科感染及耐青霉素淋球菌感染等。 第三代头孢菌素：
药物有头孢噻肟（cefotaxime）、头孢曲松（ceftriaxone）、头孢他定（ceftazidime）、头孢哌酮（cefoperazone）等
? 对G+菌抗菌作用不及1~2代；
? 对G-菌抗菌作用明显超过1~2代，包括肠杆菌科、铜绿假单胞菌及厌氧菌均有较强作用； ? 对多种b_内酰胺酶特别对G-杆菌产生的广谱β_内酰胺酶高度稳定； ? 体内分布广，组织穿透力强，有一定量渗入脑脊液； ? 对肾脏基本无毒性；
? 主要用于重症耐药G-杆菌感染。 第四代头孢菌素：
头孢匹罗（cefpirome）、头孢吡肟（cefepime）、头孢利定（cefolidin）、头孢噻利（cefoselis） ? 具有第三代头孢菌素对革兰阴性菌较强的抗菌作用； ? 对G+菌的作用比第三代增强； ? 对β_内酰胺酶尤其是超广谱质粒、染色体介导的酶稳定；
? 有些药物如头孢地嗪还能增强机体防御功能，刺激吞噬细胞杀菌作用； ? 无肾脏毒性；
? 主要用于重症耐药G-杆菌感染，特别是威胁生命的严重革兰阴性杆菌感染及免疫功能低下的重症；为提高疗效，铜绿假单胞菌感染可合用抗铜绿假单胞菌的广谱青霉素或氨基苷类抗生素；厌氧菌混合感染可合用甲硝唑。
四、非典型?-内酰胺类抗生素
非典型b-内酰胺类具有b-内酰胺环和另一杂环（头霉素类除外），而仅有b-内酰胺环的化合物则称为单环类。其基本结构如下图：
碳青霉烯类 氧青霉烷类 青霉烷类 氧头孢烯类 单环类 非典型β-内酰胺类抗生素的基本结构
（一） 头霉素类
化学结构与头孢菌素相似，故也可将其列为第二代头孢菌素；
头霉素类药物有头孢西丁（Cefoxitin）和头孢美唑（Cefmetazole）；
1、菌谱广，对G-杆菌作用强，对厌氧菌高敏，对耐甲氧西林金葡菌敏感性差，对铜绿假单孢菌无效；
2、用于G-菌和厌氧菌所致的感染。
（二）碳青霉烯类
药物有亚胺培南（Imipenem）和美罗培南（Meropenem）
1、抗菌谱广，对多数G+、G-菌有效，对厌氧菌有强效（亚胺培南作用最强）；
2、不仅对β-内酰胺酶高度稳定，且有抑酶作用；
3、亚胺培南易被肾脱氢肽酶降解，需与此酶的特异性抑制剂西司他丁合用；
4、临床用于G+、G-菌及厌氧菌所致的感染。
（三）氧头孢烯类——拉氧头孢（Latamoxef）
1、抗菌谱与抗菌活性与第三代头孢菌素相似；
2、对厌氧菌尤其脆弱类杆菌作用强；
3、作用维持时间长。
（四）、单环β-内酰胺类抗生素——氨曲南（Azthreonam）
1、对G-杆菌高敏，对G+球菌、厌氧菌无效，为窄谱抗生素；
2、对G-杆菌产生的β-内酰胺酶高度稳定
3、主要用于G-需氧菌所致感染
（五）β-内酰胺酶抑制剂
药物有克拉维酸（Clavulanic acid）、舒巴坦（Sulbactam）和三唑巴坦（Tazobactam）
1、本身无或有微弱的抗菌活性，但能抑制?-内酰胺酶，保护?-内酰胺环免受水解；
2、质粒编码的?-内酰胺酶敏感，对染色体介导的?-内酰胺酶作用弱；常与?-内酰胺类药物组成复方制剂用于敏感菌所致的感染。
五、思考题
1、如何从青霉素的抗菌作用机制理解青霉素的三个作用特点？
2、细菌对?-内酰胺类抗生素的耐药机制？
3、如何防治青霉素的过敏性休克？
4、与天然青霉素比较，半合成青霉素有那些优、缺点？
5、半合成青霉素分哪几类？并简单描述各类的主要特点。
6、叙述各代头孢菌素类发展的基本规律。
7、非典型?-内酰胺类抗生素包括哪几类？
推荐阅读文献
1.Mascaretti OA, Danelon GO, Laborde M, Mata EG, Setti EL.Recent advances in the chemistry of beta-lactam compounds as selected active-site serine beta-lactamase inhibitors.Curr Pharm Des.1999; 5: 939-953.2.Maova I, Mobashery S.Structural and mechanistic aspects of evolution of beta-lactamases and penicillin-binding proteins.Curr Pharm Des.1999; 5: 929-937.3.Page MI.The reactivity of beta-lactams, the mechanism of catalysis and the inhibition of beta-lactamases.Curr Pharm Des.1999; 5: 895-913.
第四十一章 氨基糖苷类抗生素 （Aminoglycoside antibiotics）
[目的要求] 1.掌握氨基糖苷类抗生素的共性；
2.掌握链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星、异帕米星等药的抗菌谱,适应证及不良反应；
3.了解该类药物应用注意事项及药物的相互作用。 [教学时数] 2 学时 [教学内容] 1．氨基糖苷类抗生素的共性：体内过程，抗菌谱、抗菌机制、耐药机制及主要不良反应；
2．常用氨基苷类抗生素的作用及临床应用特点；如链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星、异帕米星、大观霉素、新霉素等的抗菌特点及应用。 [教学重点] 1.氨基苷类抗生素的共性；
2.庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星、大观霉素等的作用及应用特点 [教学难点] 1.氨基苷类抗生素的抗菌作用机制，并理解氨基苷类抑制细菌蛋白质合成的全过程产生杀菌作用； 2.细菌对氨基苷类的耐药机制 [教 材] 全国高等医药院校教材《药理学》，周宏灏主编，科学出版社，2003年8月出版 第四十一章 氨基糖苷类抗生素 （Aminoglycoside antibiotics）
氨基苷类是临床上常用的一类抗生素，其基本结构是由苷元和氨基糖分子通过氧桥连接而成，故取名氨基苷类。根据其来源不同可分为：
从链霉菌的培养液中获得的链霉素、卡那霉素、新霉素、妥布霉素、大观霉素等 天然的氨基苷类：
从小单胞菌属获得的庆大霉素、西索米星、小诺米星、福提米星等；
半合成氨基苷类： 由某些天然氨基苷类经改造结构获得，主要有来源于卡那霉素的阿米卡星，来源于西索米星的奈替米星，还有来源于庆大霉素B的异帕米星等。
一、氨基糖苷类抗生素的共性 1.有相似的体内过程（ADE）
由于氨基苷类的分子结构中含有多个的氨基和胍基等碱性基团，为比较强的有机碱， 因此 A（absorption）：口服难吸收，适用于肠道感染和肠道消毒，全身感染需注射给药
D（distribution）：与血浆蛋白结合率低（
E（elimination）在体内不被代谢，约90％以原形经肾小球滤过排泄，尿药浓度高，适用于泌尿道感染，在碱性尿液中抗菌作用增强。 2.抗菌谱相似
? 对多数需氧G-杆菌有强大的抗菌作用，对G-球菌效差； ? 对耐药金葡菌有较好的抗菌活性，对其它G+球菌如链球菌无效；
? 大多数药物对铜绿假单胞菌有良效，如庆大霉素、妥布霉素、小诺米星、西索米星、阿米卡星等； ? 部分药物对结核杆菌有效，如链霉素、卡那霉素、阿米卡星； 阿米卡星对铜绿假单胞菌和结核杆菌都有效。 3.抗菌机理相似
氨基苷类为静止期杀菌药，其作用机制是抑制细菌蛋白质的合成； 并破坏细胞膜的完整性。
（1）抑制蛋白质合成的多个环节（起始、延伸、终止）即全过程： ? 起始阶段：抑制30S亚基始动复合物和70S亚基始动复合物的形成；
? 延伸阶段：与30S亚基的P10蛋白结合，致A位歪曲，mRNA错译，合成异常无功能或毒性的蛋白质，； ? 终止阶段：阻止终止密码子与A位结合；阻止70S核糖体的解离。
（2）破坏细胞膜的完整性，使菌体内的生命物质外漏致细菌死亡。 4.细菌对氨基苷类易产生耐药性，其机制为：
? 产生钝化酶：是细菌对氨基苷类耐药的重要机制，如产生磷酸转移酶、核苷转移酶、乙酰转移酶等分别使氨基苷类分子中的游离羟基磷酸化、核苷化和游离氨基乙酰化，从而使其失去抗菌活性。 ? 细胞膜通透性下降：是细菌耐药的另一原因，如铜绿假单胞菌对链霉素的耐药； ? 改变靶位：与氨基苷类结合的P10蛋白结构改变，使药物不能与其结合；
? 缺乏主动转运功能：氨基苷类抗生素进入细菌体内是一个需氧耗能的过程，厌氧菌细胞膜缺乏主动转运泵，故对氨基糖苷类天然耐药。 5.主要不良反应相同 （1）耳毒性：损害第8对脑神经，包括前庭损害和耳蜗损害， 前庭神经损害：眩晕、头昏、恶心、呕吐、眼球震颤和共济失调； 耳蜗神经损害：耳鸣、听力下降、甚至永久性耳聋； 预防：? 询问早期症状（眩晕、耳鸣），检查听力，
? 避免与有耳毒性的药物合用，如万古霉素、高效利尿药呋噻米、依他尼酸及脱水药甘露醇合用， ? H1受体阻断剂可掩盖其耳毒性，避免合用。
（2）肾毒性：表现为蛋白尿、管型尿、血尿等，严重者可产生氮质血症、肾功能减退甚至无尿； 预防：避免与肾毒性的药物合用，如第一代头孢菌素、万古霉素、多粘菌素、两性霉素B等； （3）肌毒性：氨基苷类可阻滞运动神经-肌肉接头，
原因：可能是氨基苷类与Ca2+结合，或在突触前膜与Ca2+竞争钙结合部位，阻止Ca2+参与乙酰胆碱的释放所致；
抢救：一旦发生可采用新斯的明和钙剂对抗。
（4）变态反应：表现为嗜酸性粒细胞增多、皮疹、药热、链霉素可发生过敏性休克； 特点：过敏性休克少见但死亡率高。 防治 ：（1）皮试
（2）葡萄糖酸钙 + 肾上腺素
二、主要氨基糖苷类抗生素的作用及应用特点 链霉素（Streptomycin）
最早用于临床的氨基糖苷类药物，也是第一个用于临床的抗结核药。 1.抗菌谱：对结核杆菌、G-杆菌作用强大，对铜绿假单胞菌无效 2.耐药性：易产生耐药性 3.临床应用：
① 兔热病与鼠疫治疗的首选药，后者常与四环素联合应用； ② 抗结核治疗，应与其他抗结核药联合应用；
③ 亦可与青霉素合用治疗细菌性心内膜炎，但常被庆大霉素替代； ④ 与四环素合用治疗布鲁菌病
4.不良反应多且重，以耳毒性最常见（前庭损害为主），其次为肌毒性、过敏性休克，亦有肾毒性； 现已少用。
庆大霉素（Gentamycin）
为目前最常用的氨基糖苷类药物，也是临床治疗革兰阴性杆菌感染的常用药物。 1.G-杆菌包括铜绿假单胞菌作用强，对金葡菌有效，对结核杆菌无效； 2.临床主要用于：
① G-杆菌感染所致的肺炎、脑膜炎、骨髓炎、心内膜炎及败血症等 ② 铜绿假单胞菌所致感染，与敏感的β-内酰胺类如羧苄青霉素合用； ③ 泌尿系手术前预防术后感染，口服用于肠道感染及术前肠道消毒； ④ 局部用于皮肤、粘膜及五官的感染等。
3.有耳毒性，以前庭损害为主，可逆性肾损害也多见，偶见过敏反应及神经肌肉接头阻滞作用。 卡那霉素（Kanamycin）
1、抗菌谱与链霉素相似，对结核杆菌有效，对铜绿假单胞菌无效；
2、耳毒性、肾毒性大，仅次于新霉素，细菌易耐药；
3、临床少用，可作为二线抗结核药 阿米卡星（Amikacin，丁胺卡那）
1.抗菌谱最广，对结核、铜绿假单胞菌均有效 2.对钝化酶稳定，不易产生耐药性
3.首选用于耐庆大霉素、妥布霉素等所致的肠杆菌及铜绿假单细胞菌所致的感染，亦可作为二线抗结核药与其它药物联合用于结核病的治疗
4.不良反应有耳毒性和肾毒性，耳毒性以耳蜗损害为主，较少出现肌毒性，偶见过敏反应。 妥布霉素 （Tobramycin）
1.对铜绿假单胞菌的作用较庆大霉素强，且无交叉耐药； 2.主要用于铜绿假单胞菌所致的严重感染及G-菌所致全身感染； 3.不良反应同庆大霉素，但耳毒性略低。 奈替米星 （Netilmicin）
1.对革兰阴性菌包括肠杆菌科及铜绿假单胞菌等均有良好抗菌作用； 2.对G+球菌的作用强于其它氨基糖苷类
3.对多种钝化酶稳定，不易产生耐药性，与其它药物无交叉耐药； 4.不良反应轻，耳毒性、肾毒性发生率较低，症状大多轻微可逆。 新霉素 （Neomycin）
1.耳毒性、肾毒性最大——禁止全身使用，
2.仅口服用于肠道感染、肠道手术前消毒及肝昏迷患者 大观霉素（Spectinomycin，淋必治）
1.对淋球菌有高度抗菌活性，且对产青霉素酶的淋球菌亦敏感；
2.主要用于无并发症的淋病，如耐青霉素菌株引起的淋病或对青霉素过敏的淋病患者。
三、思考题
1.如何理解氨基糖苷类抗生素抑制菌体蛋白的合成可产生杀菌作用，而大环内 酯类、四环素类和氯霉素抑制菌体蛋白合成却只产生抑菌作用？ 2.细菌对氨基糖苷类抗生素的耐药机制？ 3.如何防治氨基苷类抗生素的主要不良反应？
4.试比较链霉素、庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素、奈替米星、新霉素和大观霉素的作用及应用特点。
推荐阅读文献
1.Ambrose PG, Owens RC Jr, Garvey MJ, Jones RN.Pharmacodynamic considerations in the treatment of moderate to severe pseudomonal infections with cefepime.J Antimicrob Chemother.2002; 49: 445-453.2.Bolzan AD, Bianchi MS.Genotoxicity of streptozotocin.Mutat Res.2002; 512: 121-134.3.Geller DE, Pitlick WH, Nardella PA, Tracewell WG, Ramsey BW.Pharmacokinetics and bioavailability of aerosolized tobramycin in cystic fibrosis.Chest.2002; 122: 219-226.第四十二章 大环内酯类,林可霉素及多肽类抗生素 （Macrolides, lincomycins and polypeptide antibiotics） [目的要求] 1.掌握大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素的抗菌谱及作用机制；
2.熟悉大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素的抗菌特点，临床应用与不良反应。 [教学时数] 2学时 [教学内容] 1.大环内酯类抗生素： 红霉素、乙酰螺旋霉素、罗红霉素、克拉霉素和阿齐霉素的临床应用及不良反应； 2.林可霉素和克林霉素的抗菌作用、临床作用及不良反应； 3.万古霉素、杆菌肽和多粘菌素的抗菌作用、临床应用及不良反应。 [教学重点] 1.红霉素的抗菌谱、抗菌机制及耐药机制、临床应用和不良反应；
2.林可霉素和克林霉素的体内分布特点、抗菌作用、临床作用及不良反应； 3.万古霉素和多粘菌素的抗菌谱、抗菌机制、临床应用及不良反应。 [教学难点] 1.大环内酯类、万古霉素和多粘菌素类的抗菌机制；
2.大环内酯类、林可霉素类、万古霉素和多粘菌素类的抗菌作用及临床用途。 [教 材] 全国高等医药院校教材《药理学》，周宏灏主编，科学出版社，2003年8月出版
第四十二章 大环内酯类,林可霉素及多肽类抗生素
（Macrolides, lincomycins and polypeptide antibiotics）
一、大环内酯类抗生素
大环内酯类抗生素是一类均具有14 ~ 16元大环内酯环状化学结构的抗生素。 包括：第一代大环内酯类： 14元环：红霉素
16元环：乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、吉他霉素、交沙霉素 14元环：罗红霉素、克拉霉素 第二代大环内酯类：15元环：阿奇霉素 16元环：罗他霉素
（一）第一代大环内酯类 红霉素（Erythromycin）
红霉素是于1952年从红链丝菌的培养液中提取的14元环大环内酯类抗生素 [体内过程] 1.吸收：红霉素为碱性不耐酸，口服用肠溶片在小肠崩解吸收，酯化物制剂有相当的耐酸能力亦易于吸收； 2.分布：广泛分布于各种组织及体液中，尤以胆汁中分布浓度高，但不易透过血脑屏障； 3.消除：主要经肝脏代谢，胆汁排泄，肝功能不全者药物排泄速度减慢。 [抗菌作用] 1.抗菌谱：
① 红霉素对金葡菌、表葡菌、链球菌及革兰阳性杆菌均有强大的抗菌活性； ② 对某些革兰阴性菌如脑膜炎球菌、淋球菌、百日咳杆菌及布鲁杆菌有较强抗菌作用； ③ 对军团菌、弯曲杆菌亦有较强抗菌作用；
④ 本品对各种厌氧菌亦有相当的抗菌活性，但革兰阴性厌氧杆菌如脆弱类杆菌、梭杆菌属除外； ⑤ 对螺旋体、肺炎支原体、立克次体、衣原体也有抑制作用， 2.抗菌机理
作用于细菌核糖体50S亚基，抑制肽酰基转移酶，阻止转肽作用和mRNA位移，抑制细菌蛋白质的合成。 [耐药性] 细菌对红霉素易产生耐药性，但停药可恢复；本类药物存在不完全交叉耐药性： 对红霉素耐药的菌株对其他第一代大环内酯类仍敏感； 对第一代大环内酯类耐药的菌株对第二代仍敏感； 对第二代大环内酯类耐药的菌株对第一代也耐药； 耐药机制：
① 改变靶位结构：23S核糖体RNA腺嘌呤甲基化是最常见的耐药机制； ② 细菌胞膜对药物的通透性降低：药物渗入菌体内减少； ③ 主动流出增加：细菌通过主动流出系统将药物泵出菌体外； ④ 细菌产生灭活酶：如酯酶、磷酸化酶、糖苷酶等使红霉素失活。 [临床应用] 1.主要用于轻、中度的耐药金葡菌感染以及替代青霉素用于革兰阳性菌感染、放线菌病及梅毒等的治疗或用于对青霉素过敏的患者；
2.首选用于治疗军团菌病、弯曲杆菌所致感染、支原体肺炎、沙眼衣原体致婴儿肺炎和结肠炎、白喉带菌者的。 [不良反应] 1.刺激反应：本品刺激性大，口服可引起消化道反应，如恶心、呕吐、上腹部不适及腹泻等；静脉给药可引起血栓性静脉炎；
2.肝损害：红霉素酯化物引起肝损害，出现转氨酶升高、肝肿大及胆汁郁积性黄疸等，及时停药可恢复； 3.伪膜性肠炎：口服红霉素偶可致肠道菌株失调引起伪膜性肠炎。 其它第一代大环内酯类——16元环的大环内酯类
药物有： 乙酰螺旋霉素（acetylspiramycin）、麦迪霉素（midecamycin） 吉他霉素（kitasamycin）、交沙霉素（josamycin） 特点（与红霉素比较）：
1．体内过程与红霉素相似——胆汁分布浓度高； 2．抗菌谱与红霉素相似； 3．抗菌活性与红霉素略低或相似； 4．不良反应较红霉素轻；
5．用于耐红霉素菌株和不能耐受红霉素的患者。
（二）第二代大环内酯类
药物有：阿奇霉素（azithromycin）、克拉霉素（clarithromycin）、罗红霉素（roxithromycin）、罗他霉素（rokitamycin） 特点： （与红霉素比较）
1 对胃酸稳定，生物利用度高——血药浓度高，半衰期延长； 2 抗菌活性增强；
3 有良好的抗生素后效应和免疫调节功能； 4 主要用于呼吸道、泌尿道和软组织感染； 5 不良反应较少
二、林可霉素类抗生素
林可霉素（lincomycin）及克林霉素（Clindamycin） 又称洁霉素（jiemycin）及氯洁霉素（lujiemycin）
1.林可霉素口服不吸收，克林霉素口服吸收率高，在骨骼组织分布浓度高，主要在肝脏代谢； 2.两药抗菌谱相似——主要作用于G+菌，
? 对G+球菌如金葡菌、链球菌、肺炎球菌以及G+杆菌如白喉杆菌、破伤风杆菌、产气夹膜杆菌均有强大抗菌活性；
? 对各种厌氧菌包括脆弱类杆菌和其他类杆菌属、梭杆菌属以及大多数放线菌属具有良好抗菌活性； ? 肠球菌属、多数革兰阴性杆菌及难辨梭菌对本品耐药；
3.抗菌活性克林霉素比林可霉素强，对大多数敏感菌强4倍左右，对厌氧菌作用更强；
4.抗菌机制与红霉素相同，作用于细菌核糖体50S亚基，通过抑制转肽移位反应而抑制细菌蛋白质的合成，因此，本类药物不宜与大环内酯类合用；
5.主要用于金葡菌引起的急、慢性骨髓炎；也可用于其他革兰阳性菌所致的感染以及各种厌氧菌感染； 6.不良反应以胃肠道反应为主，长期口服可致菌群失调而发生伪膜性肠炎，可用万古霉素与甲硝唑治疗；林可霉素的不良反应发生率较低。
三、多肽类抗生素 万古霉素（vancomycin） 去甲万古霉素（norvancomycin）
1.两药抗菌作用相似——对G+菌有强大的杀菌作用；
2.抗菌机制相同——抑制细菌细胞壁的粘肽合成（胞浆膜阶段）
3.主要用于耐药金葡菌和G+菌所致的严重感染，尤其是其它药物治疗无效或过敏时；对可林霉素等所致的伪膜性肠炎有良效；
4.毒性大——有耳毒性、肾毒性、过敏反应和血栓栓塞性静脉炎。 多粘菌素B（polymyxin B） 多粘菌素E（polymyxin E）
1.两药抗菌作用相似——对G-菌有强大的杀灭作用，对铜绿假单胞菌作用更佳，对G+菌、G-球菌无效； 2.抗菌机制相同——主要作用于细胞膜，其带阳电荷的游离氨基能与革兰阴性杆菌胞浆膜磷脂中带阴电荷的磷酸根结合，使胞浆膜的表面张力降低，通透性增加，细胞内的生命活性物质如核苷酸、磷酸盐等成分外漏；
3.毒性大——肾毒性多见，可引起神经毒性和肌毒性，也有肝毒性和变态反应； 4.临床少用——主要用于其它药物治疗无效铜绿假单胞菌感染。
四、思考题
1.红霉素的抗菌作用及临床应用特点？
2.与红霉素比较，第二代大环内酯类有哪些特点？ 3.林可霉素类为什么不宜与大环内酯类合用？ 4.万古霉素类的抗菌作用、抗菌机制及临床应用特点 5.多粘菌素类的抗菌作用、抗菌机制及临床应用特点 推荐阅读文献
1.Paganini H, Marin M.Pharmacokinetic characteristics and antimicrobial spectrum of teicoplanin.Medicina (B Aires).2002; 62 Suppl 2: 52-55.2.Smilack JD, Wilson WR, Cockerill FR 3rd.Tetracyclines, chloramphenicol, erythromycin, clindamycin, and metronidazole.Mayo Clin Proc.1991; 66: 1270-1280.3.Trefzer A, Salas JA, Bechthold A.Genes and enzymes involved in deoxysugarbiosynthesis in bacteria.Nat Prod Rep.1999; 16: 283-299.
第四十三章 四环素类及氯霉素类抗生素
中南大学药理学 邓汉武
【目的要求】
1.掌握四环素类、氯霉素类的抗菌作用、临床应用、不良反应及防治；天然四 环素类的药动学特点。
2.熟悉四环素、米诺环素的特点。 【讲授重点】
1.天然四环素药动学特点，对骨和牙齿发育的影响，半合成四环素和天然四环素的比较。 2.氯霉素的骨髓抑制作用是限制氯霉素的临床应用的重要原因。 【讲授难点】
氯霉素对造血系统的两种性质不同的损害，对儿童更应严格控制使用的原因。 【教材】
周宏灏主编：药理学，科学出版社，北京，2003年 【教案正文】
该两类抗生素是抗菌谱很广的抗生素（旧称广谱抗生素）。它们对多数G+、G-细菌及立克次体、衣原体、支原体、螺
旋体及阿米巴原虫均有抑制作用。天然四 环素类耐药株较多，应用较少。
一、四环素类（Tetracyclines）
基本结构：1.氢化骈四苯（四个环，故名） 2.不同品种为环上
5、
6、7位 上取代基团不同 (一)分类
天然四环素类
每天给药次数 四环素（tetracycline）
4次/d 土霉素（terramycin）
4次/d 金霉素（aureomycin）
外用 地美环素（demeclocycline，去甲金霉素）
4次/d 半合成四环素
多西环素（doxycycline，强力霉素）
1~2次/d 米诺环素（minocycline，二甲胺四环素）
2次/d 美他环素（metacycline，甲烯土霉素）
2次/d
四环素的分类，取代基团及部分药理学特点如下
表 四环素的分类、取代基团及部分药理学特点
1.抗菌谱（广谱）
敏感：G+菌：链球菌、肺炎球菌、部分葡萄球、炭疽、破伤风、产气杆菌 G-菌：脑膜炎球、大肠杆、痢疾杆、肺炎杆、流感杆、布氏杆 四体：支、衣、立克次体、螺旋体 某些原虫：阿米巴
无效：绿脓、伤寒、结核、真菌、病毒
抗菌活性：米诺环素>多西环素>地美环素、美他环素>四环素 >土环素2.抗菌机制——抑制蛋白质合成（为主）
(1)抑制蛋白质合成：30s亚基抑制药，抑制始动复合物形成，阻止aa-tRNA进入A位。 (2)细胞膜通透性增加 四环素类为快速抑菌药 3.耐药性
天然四环素耐药株较多，特别是G+球葡、肠道菌 (1)天然四环素有完全交叉耐药性
(2)天然与半合成四环素有部分交叉，如四环素耐药株对米诺环素、美他环素仍敏感。 (三)药动学
吸收:天然四环素类吸收好，但不完全
(1)每次>0.5g，并不成比例增加吸收，餐后服血浓度降低50%。
(2)金属离子Ca2+、Mg2+、Fe2+、Al3+等在肠道与其络合，减少其吸收，不与抗酸药、奶制品及铁制剂合用。
分布：均匀，四环素Vd = 1.5L/kg，脑脊液浓度低，仅为血浓度10～25%，脑膜炎，时必须静滴以提高血浓度（25～50%血浓）
代谢、排泄：部分肝代谢，部分原型肾排，55%，（四环素）尿路排泄，胆汁浓度高。 (四)临床应用 1.四体感染
(1)立克次体：斑疹伤寒、恙虫病
(2)衣原体：鹦鹉热，衣原体肺炎，沙眼衣原体引起的非淋菌性尿道炎、子宫颈炎、性病淋巴肉芽肿、沙眼 (3)支原体：支原体肺炎、盆腔炎 (4)螺旋体：回归热 2.细菌性感染
G-菌：布鲁、霍乱、痢疾、百日咳、急性前列腺炎（大肠杆、衣原体）、胆道混合感染 G+菌：不及青霉素;痤疮有效，0.25～0.5/d，一月 阿米巴（肠内）：土霉素（抑共生菌） (五)不良反应
1.胃肠道反应 刺激所致。恶心、呕吐、腹部不适等。饭后服减轻。 2.二重感染 敏感菌株受抑，不敏感菌株大量繁殖引起。
(1)真菌病：念珠菌所致鹅口疮、呼吸道炎、肠炎、阴道炎、尿路感染等 (2)假膜性肠炎（难辨梭菌）：脱水、肠壁坏死、休克、可致死 处理 ①停药
②抗菌真菌病：制霉菌素、二性霉素等
难辨梭菌性肠炎：万古霉素、替考拉宁、甲硝唑等 3.对骨、牙齿生长的影响 发育不全（畸形、龋齿）
沉积于骨、牙，与Ca 2+结合 发育障碍 变黄
妊娠４月以上的妇女 禁用于 8岁以内的儿童
4.肝、肾毒性 为长期口服或大剂量静脉给药所致，可致肝脂肪性坏死，加重肾功能不全，易发生于孕妇 5.过敏反应 药热、皮疹、光敏性皮炎等，偶可致剥脱性皮炎 6.维生素缺乏 制造维生素B、K细菌受抑，致口角炎、舌炎、出血 半合成四环素（多西环素、米诺环素、美他环素）特点（与天然者比较） 1.抗菌作用强，且对天然类耐药者仍敏感。
2.应用 敏感菌及四体所致尿路、胃肠道、胆道、呼吸道感染，五官科感染。米诺穿透性好，特别适于痤疮、酒渣鼻。预防流脑良好。
3.口服基本不受食物及金属离子影响。 4.t?长，多西为20 h，米诺为14 h。
不良反应基本同四环素，但米诺环素可引起可逆性前庭反应（恶心、头晕、平衡失调），与剂量大小有关（300~400mg /d时易发生）。
二、氯霉素（chloramphenicol,chloromycetin，1949）为左旋光学活性；合霉素为消旋，已停用 (一)抗菌作用
1.抗菌谱（广谱，偏重于G-菌）G+菌: 不及青霉素、头孢菌素 G-菌: 大多肠杆菌科高度敏感，伤寒、副伤寒——首选。
其他G-菌：百日咳、肺炎、变形、布氏、痢疾杆菌等，脑膜炎球菌，淋球菌均敏感——但不首选 四体：立克次体、衣原体作用强；支原体、螺旋体有效。
2.抗菌机制—抑制蛋白质合成与核蛋白体50s亚基结合，抑肽酰基转移酶，使P位肽链不能移向A位，阻止肽链延伸。因其作用位点与红霉素、克林霉素的作用位点相近，可能产生竞争拮抗作用，不合用。 (二)药动学
吸收：口服吸收迅速、完全，维持6～8h，4次/d。 分布：均匀，易通过血脑屏障，脑脊液浓度可达血浓度的35～65%，可用于细菌性脑膜炎。 代谢：90%在肝脏与葡萄糖醛酸结合。当肝功能降低时，可蓄积中毒。 排泄：约10%原型肾排，尿路感染有效。 (三)临床应用
1.伤寒、副伤寒：首选；（次选氨苄、阿莫西林、SMZ+TMP、氧氟沙星、环丙沙星、氟罗沙星）。 2.G-耐药菌为主的重症感染：细菌性脑膜炎、脑脓肿、泌尿道感染、沙门菌肠炎合并败血症，脆弱类杆菌所致腹、盆腔感染。
3.立克次体感染（Q热、恙虫病）及衣原体沙眼。 4.眼内炎及全眼球炎（穿透力强）。 (四)不良反应 本品毒性大，严格控制使用 1.抑制骨髓造血机能
(1)可逆性血细胞减少（粒细胞、血小板、网织红细胞），与剂量和疗程有关。 (2)再障—与剂量和疗程无关，少见，但死亡率高。
①.前者可能与抑制造血细胞线粒体中核蛋白体70s亚基有关。
②.后者可能患者有遗传性代谢缺陷，对氯霉素结构中“硝基苯”基团特别敏感，可能为变态反应。死亡率可达50%。 2.灰婴综合征
新生儿、早产儿其肝代谢及肾排泄功能不完善 氯霉素蓄积
呼吸、循环衰竭，BP下降，苍白。出现症状后约40%患者在2～3天内死亡。新生儿、早产儿禁用。 3.其他
(1)二重感染：比四环素少见；亦可致肠道菌受抑而引起维生素缺乏 (2)过敏反应：皮疹、血管性水肿、结膜水肿
(3)神经系统：视神经炎、周围神经炎、失眠、幻视、中毒性精神病(大剂量)
甲砜霉素（thiamphenicol）
其抗菌谱、抗菌机制及不良反应均同氯霉素，但未见致死的再障、灰婴综合征的报道。 临床应用：
1.呼吸、尿路、胆道、肠道感染 2.伤寒、副伤寒及其他沙门菌感染 【思考题】：
1.试述天然四环素与半合成四环素的药动学特点。 2.氯霉素对骨髓的毒性有哪两类，如何预防？
3.试述四环素的不良反应，如何避免对儿童骨和牙齿生长的影响？ 4.氯霉素的主要临床用途 【参考文献】：
1.Leviton I.1999.Inhibitors of protein synthesis.Cancer Invest,17:87-92 2.Watanabe N, Kasahara A, Nakada K et al.2002.Mutagens inducing mutations in mammalian mitochondrial DNA.Nippon Rinsho,60:35-38
第四十四章 人工合成抗菌药
中南大学药理学 邓汉武 【目的要求】
1.掌握喹诺酮类和磺胺类药物的抗菌谱、抗菌作用机制和临床应用 2.掌握磺胺类药SD和SMZ合用TMP增效机理 3.了解硝基呋喃类和硝基咪唑类的临床应用 【讲授重点】
1.喹诺酮类作用机制，
三、四代药物主要抗菌特点和临床应用 2.磺胺与TMP合用增效机制 【讲授难点】
喹诺酮类之间抗菌谱的差异（对伤寒杆菌、铜绿假单胞菌、MRSA等敏感性等） 【教材】
周宏灏主编，药理学，科学出版社，北京，2003年 【教案正文】
人工合成抗菌药是含有“4-喹诺酮母核”基本结构的化学合成抗菌药物，包括喹诺酮类药物、磺胺类药物、其他合成抗菌药物等
一、喹诺酮类药物
第一代 萘啶酸（1962，已弃用） 第二代 吡哌酸（1974）
第三代 均含“F”，抗菌活性增强，抗菌谱广，生物利用度高。
诺氟沙星 培氟沙星 环丙沙星 依诺沙星 氧氟沙星 左氧氟沙星 氟罗沙星 洛美沙星 托氟沙星 司氟沙星 那氟沙星 阿拉沙星 巴洛沙星 帕珠沙星 西他沙星 吉米沙星 (一)喹诺酮类药物共同特点 1.抗菌作用
(1)抗菌谱广：G+、G-细菌、厌氧菌、军团菌、衣原体、支原体、分枝杆菌（环丙司帕等） (2)作用机制独特（抑DNA回旋酶），与其他抗菌药无明显交叉耐药性 (3)PAE较长
2.给药途径广（口服、注射均可） 3.生物利用度较高，通透性较好 4.不良反应较小 (二)抗菌作用 1.抑菌谱广
G-菌：大肠、痢疾、伤寒、变形、产气杆、淋球——强；绿脓(环丙、氧氟) G+菌：金葡、链球——敏感
分枝：（环丙、氧氟、左氧氟、司帕）支原体、衣原体、立克次体敏感 2.抗菌机制
(1)细菌DNA回旋酶，干扰DNA复制（主） 喹诺酮类靶点
A亚单位——DNA链断裂与重接 DNA回旋酶
B亚单位——能量转换，ATP水解 喹诺酮类作用靶点为A亚单位 (2)诱导细菌DNA紧急修复系统 （SOS） 错误复制 (次) (3)改变细胞壁成分 自溶酶
3.耐药性：同类药物之间存在交叉耐药，有增长趋势 耐药机理：
(1)回旋酶基因突变：药物与回旋酶亲和力 (2)细胞膜通透性降低
（通道蛋白的改变或缺失） 菌体内药浓度降低 (3)主动排出机制 (三)药动学
1.吸收：吸收迅速、完全，除诺氟沙星外，其余吸收率>80% 2.分布：组织穿透性好，分布广。可进入骨、关节、前列腺、脑（如氧氟、环丙、培氟）能达治疗浓度 3.代谢与排泄：差异较大（见下表）
表 10种新喹诺酮类药代动力学参数
(四)临床应用 适用于敏感菌感染
1.泌尿生殖道感染 单纯性、复杂性尿路感染，细菌性前列腺炎，淋菌性尿道炎、宫颈炎等——显效 2.肠道感染 细菌性肠炎、菌痢、伤寒、副伤寒 3.呼吸道感染 （肺炎球菌、支原体）肺部及支气管感染 4.TB 氧氟、环丙、左氧、司帕（可作抗结核二线药） 5.绿脓 氧氟、左氧氟、环丙
6.其他 骨髓炎、关节感染、五官科感染、伤口感染、化脓性脑膜炎（氧氟、环丙、培氟） (五)不良反应
1.胃肠道反应 较常见，厌食、恶心、呕吐、腹内不适（发生率3~5%）。
2.中枢神经系统 兴奋症状：焦虑、失眠、耳鸣、偶致幻觉和癫痫发作（
3.过敏反应 药疹、红斑、光敏性皮炎（尤为皮肤蓄积者，如洛美沙星、司帕沙星）。
4.其他 可能引起骨关节病（动物实验），可致关节痛，儿童大剂量应用显示缺乏例证。孕妇、乳母避免用。 (六)药物相互作用
1.H 2受体阻断药及Mg2+、Al3+、Ca2+、Fe2+降低其生物利用度，避免同服。 2.与非甾体抗炎药合用可致CNS兴奋、惊厥的发生率增高。 3.抑制茶碱类、华法林、咖啡因的代谢，避免合用。 常用药物介绍
诺氟沙星（Norfloxacin，氟哌酸）
第一个含“F”喹诺酮类，F为35%～45%，血浓度较低，主用于肠道、尿路感染，亦可用于呼吸道、皮肤软组织、眼科感染，疗效一般。 环丙沙星（Ciprofloxacin）
是第三代体外抗菌活性最强的药物，F为60～80%，仅比诺氟沙星高，比其他喹诺酮低。
抗菌作用：对G-杆菌最强：如大肠、痢疾、流感、绿脓等，对 产酶淋球、耐药金葡有效，伤寒及TB杆菌有效。
应用：胃肠道、泌尿道、呼吸道、骨关节及皮肤软组织感染，第二线治疗伤寒及抗TB药。 氧氟沙星（Ofloxacin，氟嗪酸） F比诺氟沙星高1倍
分布广：肺、痰液、骨、耳鼻喉、前列腺均可达有效浓度，尿液浓度高（与左氧氟沙星并列首位）。 抗菌作用：对一般菌比诺氟沙星强。
应用：泌尿道、呼吸道、胆道、皮肤软组织、耳鼻喉、眼科感染等，可作为治疗伤寒及抗TB杆菌第二线药。 左氧氟沙星（Levofloxacin） 1.为氧氟沙星的左旋异构体。
2.抗菌谱同氧氟沙星，作用强，抗菌活性为氧氟沙星（消旋体）的2倍。 3.不良反应较少。
洛美沙星（Lomefloxacin）
特点：1.生物利用度高（90～100%） 2.抗菌活性同氧氟沙星 3.t1/2长，存在PAE，1次/d 4.光敏反应发生率较高
氟罗沙星（Fleroxacin，多氟沙星）
特点：1.抗菌谱广：除一般敏感菌外，对厌氧菌，支原体、衣原体作用强 2.体内抗菌活性强，强于氧氟沙星、环丙沙星 3.生物利用度高（近100%） 4.t1/2长，1次/d 应用：与氧氟沙星相似，对厌氧菌，支原体、衣原体感染有效，但对结核杆菌无效。 司帕沙星（Sparfloxacin，司氟沙星） 特点：1.抗菌活性及抗菌谱
(1)对G+菌作用强（葡萄球、链球强于环丙沙星），高浓度抑制MRSA (2)对支原体、衣原体强；分支杆菌有效 2.t1/2长（17.6 h），1次/d 3.应用
(1)敏感菌（含厌氧菌）及耐药菌 (2)支原体、衣原体感染 (3)第二线抗TB药
4.不良反应 光敏性皮炎，在该类药物中发生率高 第四代喹诺酮类
莫西沙星（moxifloxacin）克林沙星（clinafloxacin） 特点：1.对G-菌、厌氧菌具有高活性，优于环丙沙星 2.对金葡、肺炎球菌亦优于环丙沙星、司氟沙星 3.对MRSA有效
二、磺胺类药物（Sulfonamides）
该类药物是最早合成的人工合成抗菌药，首次用于临床的是百浪多息(prontodil，1935)。随着低毒高效的新的抗菌药的出现，磺胺类药物应用逐渐减少，但对某些感染仍列为首选（如流脑）。 优点：1.抗菌谱较广 2.某些感染有显效：流脑（SD）、伤寒（SMZ+TMP） 3.使用方便（口服制剂），稳定性强
缺点：1.不良反应较多：肾损害，过敏，CNS不良反应 2.抗菌活性不高，易耐药且存在交叉耐药性 (一)磺胺药的分类
1.用于全身感染的磺胺（易吸收） 短效（t1/2
磺胺异噁唑(SIZ) 4次/d 磺胺二甲嘧啶（SM2） 4次/d 中效（10-24 h）：
磺胺嘧啶（SD） 2次/d 磺胺甲噁唑（SMZ） 2次/d 长效（ t1/2>24 h ）： 磺胺多辛（SDM） 1次/3-7d 2.用于肠道感染的磺胺（难吸收） 柳氮磺吡啶（SASP） 3.外用磺胺
磺胺米隆（SML）、磺胺醋酰（SA）、磺胺嘧啶银（SD-Ag） (二)抗菌谱——较广（多数G+、G-菌）
1.敏感：溶血性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、淋球菌、鼠疫杆菌（链霉素首选）
2.次敏感：G-杆菌：大肠、痢疾、变形、肺炎、布鲁、流感、伤寒（SMZ）、绿脓（SML、SD-Ag）；沙眼衣原体；疟原虫（SDM）
3.无效：G+杆菌；立克次体、螺旋体、支原体 选择性：
SD——脑膜炎球菌 SDM——疟原虫(麻风、结核) SMZ——伤寒 SML、SD-Ag——同铜绿假单胞菌 (三)抗菌作用原理
抑制二氢叶酸合成酶 抑制核酸、蛋白质合成
磺胺的化学结构与细菌合成二氢叶酸的前体物对氨苯甲酸（PABA）相
似，二者竞争二氢叶酸合成酶，使细菌合成二氢叶酸受阻，抑制DNA、蛋白质的合成，为抑菌药。 细菌对磺胺存在交叉耐药性
耐药机理：(1)酶提高识别力——与磺胺亲和力下降
(2)细菌改变代谢途径：自身制造PABA，增加酶量，利用外源叶酸等 (四)临床应用
1.流脑 首选SD，PNCG，次选氯霉素、第
二、三代头孢菌素 2.呼吸道感染 选用中、短效，如SD，SMZ+TMP 3.尿路感染 SIZ，SMZ+TMP 溃疡性结肠炎——SASP 4.肠道感染 肠炎、菌痢——SMZ+TMP 伤寒——SMZ+TMP 5.外用 (1)创面感染（化脓、铜绿）、烧伤等选用SML，SD-Ag（后者强、刺激性小、兼有收敛作用）。 (2)眼部感染 SA 6.疟疾预防 SDM（为防疟片2号的组分：SDM+乙胺嘧啶） (五)不良反应 较多见
1.肾损害：在酸性尿中易形成结晶，刺激肾，致结晶尿、血尿、管型尿，以SD多见 (1)多饮水：大于1.5l/d，增加尿量、降低药浓 (2)碱化尿液（NaHCO3）；预防结晶尿 (3)老年、肾功能不全慎用
2.过敏反应：皮疹、固定型药疹、药热等，注意用药史
3.造血系统：粒细胞减少，血小板减少，再障，缺G-6-PD可致溶血性贫血 4.消化系统：恶心、呕吐，饭后服减轻
5.神经系统：头晕、乏力，新生儿胆红素脑病；驾驶员、高空作业及新生儿不宜用
三、甲氧苄啶(trimethoprin,TMP,1968) 特点: 1.抗菌谱：与磺胺相似，较广
2.机制：抑制二氢叶酸还原酶，与磺胺合用协同增效，因其半衰期与SD和SMZ相近，故常与SD和SMZ合用，或组成复方制剂
3.应用：本品不单用，常与磺胺合用，治疗呼吸道、流脑、泌尿道及伤寒等感染性疾病 4.不良反应：
(1)大剂量、长疗程：可致叶酸缺乏症 可逆性血细胞减少，巨幼红 细胞贫血
(2)动物实验可致畸、孕妇禁用
四、硝基呋喃类
本类药物作用特点为抗菌谱广、作用强、不易耐药、毒性大。 呋喃坦啶（furadantin）尿药浓度高，用于尿路感染。
呋喃唑酮（furazolidone，痢特灵）难吸收（仅5%），肠炎、菌痢、溃疡病。
呋喃西林（furacillin）内服毒性大，仅外用。烧伤湿敷创面，中耳炎、鼻炎（1%F+E）
五、硝基咪唑类——甲硝唑、替硝唑、尼莫唑等 应用：1.厌氧菌感染（需氧菌无效） 2.滴虫病 3.阿米巴病 4.贾第鞭毛虫病
本类药物见抗阿米巴病药与抗滴虫病药章节将详述 【思考题】
1.磺胺药与甲氧苄叮合用为什么能协同增效 2.试述SD、SMZ及SASP的主要用途
3.简述喹诺酮类药物的抗菌作用机制与临床用途 【参考文献】
1.Hooper DC.2000.Mechanism of action and resistance of older and newer fluroquinolones.Clin Infec Dis,31:S24-S28 2.Food and Drug Administration,HHs.2003.Labeling requirements for systemic antibacterial drug products intended for human use:final rule.Fed Regist,68:6062-6081 3.Norrby SR.1991.Side-effects of quinolones:comparisons between quinolones and other antibiotics.Eur J Clin Microbiol Infect Dis,10:378-383
第四十五章 抗结核病药及抗麻风病药
中南大学药理学 邓汉武
【目的要求】
1．掌握第一线抗结核病药异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素及吡嗪酰胺的抗结核作用，不良反应，耐药性，抗结核病药的应用原则。 2．了解抗麻风病药的临床应用。 【讲授重点】
1．异烟肼、利福平、乙胺丁醇的抗结核作用特点，长期用药应注意其不良反应合耐药性问题。 2．抗结核病药的应用原则。 【讲授难点】
抗结核病药的作用机理，联合用药及短程疗法的必要性和优点。 【教材】
周宏灏主编： 药理学 科学出版社 ； 北京，2003年 【教案正文】
结核病是由结核杆菌感染所致的慢性传染病，发病率近年有所回升，WHO估计全球每年发病人数约800万人，特别是HIV高发地区TB发病率高，我国现有结核病人600万左右，年死亡人数25万左右。已引起各级政府和人民的高度重视。 第一节 抗结核病药
（Anti-Tuberculosis Drugs） 抗结核病药分为第一线药和第二线药：
第一线药：异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素、吡嗪酰胺
第二线药：卡那霉素、阿米卡星、PAS、环丙沙星、氧氟沙星、氨硫脲、环丝氨酸、卷曲霉素、乙硫异烟胺 异烟肼（isoniazid, rimifon, 雷米封）
本品1952年开始用于临床，目前仍是是抗TB作用最强的首选药物，它具有下述优点： 1.给药途径广：po、im、v、腔内给药均可。 2.穿透力强，体内分布均匀：Vd=0.6L/kg。 （1）可透入细胞内，杀死巨噬细胞内TB菌。 （2）透入肺部空洞病灶（厚壁空洞）及骨组织。 （3）脑脊液、胸水中药浓度与血浓度相仿。 3.耐药性可产生，但无交叉耐药。
（1）耐药菌对人体毒力减低，治疗仍有效。 （2）耐药不持久。 （3）与其他药无交叉耐药。 （4）合并用药，显著降低其耐药性。 4.疗效好，毒性低。 (一)作用
作用强：MIC 0.025mg/ml低浓度抑菌，高浓度杀菌(10mg/ml)对繁殖期作用更强（浸润性、急粟）。 机理：可能为
（1）抑制膜磷脂合成，致膜通透性增高。
（2）抑制胞壁分支菌酸合成，使细胞丧失耐酸性，疏水性和增殖力而死亡。 本品长期单独应用易产生耐药性，联合用药可明显延缓或防止耐药菌出现。 耐药机制：
1.过氧化氢酶减少、丢失，异烟肼难以活化。
2.菌膜通透性降低，药物摄取减少。
（二）药动学
1.吸收：快而完全，F为90%，1－2小时达峰值浓度t1/2 2－3 小时（慢代谢型）。 2.分布：均匀，通透性好，可广泛分布于脑，胸、腹膜腔、淋巴结，纤维病灶等。 3.代谢：肝乙酰化（快、慢型）。
4.排泄：原型和代谢产物（乙酰异烟肼、异烟酸）由尿排泄，肾功能不全及老年患者无需调整剂量。 异烟肼 乙酰异烟肼（肝损害）
快代谢型（黄种人占50%）：乙酰异烟肼易致肝损害。 慢代谢型（黄种人占26%）：原型异烟肼易致神经系统毒性。
（三）临床应用
治疗各型结核的首选药，常需联合用药。
1.急粟、结脑：需大剂量（10－20mg/kg/d）口服或静滴均可。 2.普通结核： 1次/d 晨起空腹顿服（0.2－0.3/d）。 2－3次/w 较大剂量间歇疗法适于巩固期治疗。
（四）不良反应 1.神经系统
（1）C.N.S 一般剂量 偶有失眠、头昏、轻度精神兴奋，可逐渐消失。 大剂量（>500mg/d，或慢乙酰化型）
可致精神失常：如兴奋、神经 错乱、惊厥等，故癫痫、精神病史、嗜酒者慎用 （2）周围神经炎 四肢麻木、肌震颤、痛觉过敏、肌萎缩等 原因：VitB6缺乏所致 宜补充VitB6 ①异烟肼结构与B6相似,与B6竞争性拮抗阻碍B6形成辅酶 B6排泄增加。 ②异烟肼与B6形成稳定的腙类化合物，B6利用减少。
在中枢神经系统，γ－氨基丁酸由谷氨酸脱羧转化而成，而维生素B6既为该脱羧酶的辅酶。由于异烟肼使B6排泄增加或利用减少，使中枢抑制性递质γ－氨基丁酸减少而产生中枢神经系统兴奋症状。
谷氨酸
γ－氨基丁酸
2.肝毒性：
可致暂时性转氨酶升高、黄疸、肝小叶坏死快代谢型易见（为乙酰异烟肼所致），故应定期查肝功能，与利福平、吡嗪酰胺合用时尤应注意。
（五）药物相互作用
1.异烟肼有肝药酶抑制作用，增加苯妥英钠、双香豆素、交感胺的血浓度。 2.VitB
6、皮质激素 降低本药疗效。 3.乙醇增加其肝毒性。 利福平（rifampicin）
本品1965年上市，为利福霉素的人工半合成品，具有广谱抗菌作用。
（一）抗 菌 作 用：抗菌谱（广）
强
1.G+、G-球菌：金葡、链、肺炎、脑膜炎 2.TB 3.麻风杆
敏感 G-杆菌：变形、大肠、流感 衣原体、支原体 某些病毒
机理：抑制DNA依赖的RNA多聚酶
阻mRNA合成
抑菌、杀菌。
耐药性：易产生；不宜单用。可能是RNA多聚酶β亚单位突变，结合减少所致。
（二）药动学
1．吸收：口服吸收好，F为90-95%，维持12小时不宜餐后服或同时服PAS主张晨顿服，若必须与PAS联合用应间隔6小时。
2．分布：同异烟肼，分布均匀。 3．代谢：同异烟肼（乙酰化）。
4．排泄：主为胆汁、肾排，尿、大便、唾液、痰、泪液呈橘红色；巩膜、皮肤可黄染。
（三）临床应用
1．结核 适合于各型结核，应加其他第一线药，联合用药。 2．麻风 为联合用药的必要组分，作用快、强。
3．其他细菌感染 耐药金葡及其他细菌感染：如肺炎、肺脓肿、心内膜炎、败血症、胆道感染、细菌性脑膜炎、沙眼、病毒性角膜炎等。
（四）不良反应
1．消化道刺激症状：恶心、腹泻等，一般不影响治疗。 2．肝毒性：转氨酶增高、肝肿大、黄疸等，应定期复查肝功能。
3．过敏反应：皮疹、药热、血小板及白细胞减少或“流感综合征”—多见于大剂量间间歇疗法（1~2次/w）。 4．神经系统：偶可有嗜睡、共济失调、精神紊乱等。 5．致畸：早孕禁用。 6．诱导肝药酶
① 自身诱导，可致耐受性。
②加速某些药物代谢：皮质激素、雌激素、口服避孕药、双香豆素、普萘洛尔、地高辛、巴比妥类等。 利福喷汀（rifapentine）和利福定（rifandin）
特点：1．抗菌机制、临床应用、不良反应等均同利福平，有交叉耐药。 2．利福喷汀为长效，2次/w与利福平每日给药疗效相当。 乙胺丁醇（Ethambutol）
（一） 抗菌作用：为一线抗结核药，细胞内、外抗菌，对耐药株有效，但对其
他细菌无效。 机制：与Mg 2+结合抑制RNA合成。
（二）临床应用
1．单用可产生耐药性，需联合用药。
2．以15mg/kg/d为宜，若> 25mg/kg/d，需定期做眼科检查。
（三）不良反应：少见
1．球后视神经炎：视力下降，红绿色盲，可逆性。与剂量疗程有关：剂量在15mg/kg/d时，视觉障碍 25mg/kg/d时达5%。
2．其他：偶有过敏反应，肝损，高尿酸血症。 链霉素（streptomycin）
1944年上市，为治疗TB的第一个药物 特点：1.对浸润性、粟粒性结核疗效好（接近异烟肼）。 2.穿透力差（Vd=0.25l/kg）：难进入细胞 对纤维化、干酪化厚壁空洞
骨结核
疗效差 结脑
3．易产生耐药性，必联合用药。
4．毒性大，≦1g/d为宜，或2-3次/w，疗程2~3月。 吡嗪酰胺（pyrazinamide）
特点：1．抗结核作用中等（酸性环境杀菌）。
2．口服易吸收，通透性好（细胞内、脑脊液可达高浓度）。 3．与其他抗结核药无交叉耐药。
4．毒性较大 （1）肝损害：转氨酶升高、黄疸。 （2）诱发痛风、关节痛等（本品减少尿酸排泄）。
现改为低剂量、短疗程作短疗程强化治疗时，肝毒性明显降低。 对氨水杨酸（para-aminosalicylic acid，PAS） 特点 作用弱（为二线抗TB药）
毒性小
作为联合化疗的辅助用药。
单用耐药慢（4月才产生）
抗结核药的用药原则
1．早期用药 如早期浸润性结核
（1）病灶区血液供应未受损害，药物易达病灶区。 （2）病变可复性大，修复机能强。 2．联合用药 （1）增加疗效。 （2）延缓耐药性产生。
（3）降低毒性（适当降低单药剂量）。
以异烟肼为基础，加1-2种均可；重症（急粟、肾结核、结脑）可三联、四联。 3．坚持全疗程规律用药 （1）长疗程法（18个月）
① 初始：较强药物联合治疗6-9个月左右 ?症状消失、空洞关闭、痰菌阴性。 ② 巩固疗效：继续用药至少一年。可联合用药或间歇疗法（2次/w）。 （2）短程疗法（6个月），为强效疗法——适于初治 ①一线药 三联或四联 2个月
②异烟肼 + 利福平： 4个月（可间歇疗法） 优点： 1.疗效好，复发率低。 2.患者顺应性好，康复早。 3.毒性反应轻。 4．适量
（1）剂量适当以保证疗效和避免毒性。
（2）病情、用药、复查等最好在医务人员督视下，确保规范治疗。
第二节 抗麻风病药（Anti-leprosy Drugs） 麻风病：病原为麻风分支杆菌，主要侵害皮肤和周围神经，中晚期 可累及深部组织和内脏器官。 砜 类
最经典和最常用的抗麻风药物有氨苯砜、苯丙砜及醋氨苯砜 ，后二者为前药，需在体内转化为氨苯砜或乙酰氨苯砜发挥作用。 氨苯砜（Ｄaosone，DDS） 对麻风杆菌有较强的抑制作用。
特点 1.机制：抑制二氢叶酸合成酶（同磺胺）。 2.皮肤病变部位浓度远高于正常部位。 3.消除缓慢?蓄积抑菌。 4.疗程长，一般长于2年。 5.需联合用药。 利福平（rifampicin）
1.快速杀菌（强），4天内可杀99.9%的活菌——仍需长期服药。 2.单用易致耐药——需联合治疗。 氯法齐明（clofazimine，氯苯吩嗪） 1.作用弱，慢，需联合用药。
2.机制：干扰核酸代谢，抑制蛋白质合成。
3.可拮抗“麻风反应”（用氨苯砜后菌体破裂后的磷脂颗粒释放的免疫反应）。 4.T1/2长，反复用药可达70d。
硫 苯 咪 唑（mercaptophenylimidazole，麻风宁） 1.疗效较砜类好，用于砜类过敏者。 2.疗程短。 3.毒性低。 4.无蓄积性。 5.病人顺应性好。 其它抗麻风病药
喹诺酮类药物中的司帕沙星、氧氟沙星及培氟沙星有抑制和杀灭实验性麻风杆菌作用，其中司帕沙星作用最强。大环内酯类的克拉霉素、四环类的米诺环素亦具有可靠的抗麻风杆菌作用。上述药物可与其他抗麻风药合用作联合用药治疗麻风病。 【思考题】
1.异烟肼作为抗结核病药的首选药有何优点？ 2.抗结核病药的用药原则有那些？
3.第一线抗结核病药中那些药物有肝脏损害作用？如何避免其肝毒性？
4.比较异烟肼与利福平的抗菌作用、抗菌原理及不良反应的异同。 5.抗麻风病药有那些？各有那些不良反应？ 【参考文献】
1.Abe C.1998.Multidrug-resistant tuberculosis: drug susceptibility testing and its standarsization.Kekkaku,73:649-655 2.Talwar GP.1999.An immunotherapeutic vaccine for multibacillary leprosy.Int Rev Immunol,18:229-249 3.Volmink J, Garner P.2000.Interventions for promoting adherence to tuberculosis management.Cochrane Database Syst Rev,2:CD000010 4.Wada M.1998.The adverse reaction of anti-tuberculosis drugs and its mangemenet.Nippon Rinsho,56:3091-3095
第四十七章 抗寄生虫药（Antiparasite Drugs）
中南大学药理学 胡长平
【目的要求】
熟悉疟原虫的生活史，掌握主要抗疟药氯喹、奎宁、青蒿素、伯氨喹、乙胺嘧啶的抗疟作用环节，临床应用及主要不良反应；掌握抗阿米巴病药甲硝唑的药理作用及临床应用；抗血吸虫病药吡喹酮的作用特点。 【时数】 2学时 【讲授重点】
1．氯喹、奎宁、青蒿素、伯氨喹和乙胺嘧啶的抗疟作用环节及临床应用。 2．甲硝唑和二氯尼特的药理作用和临床用途。 3．吡喹酮的临床用途。 【讲授难点】
1． 氯喹的抗疟作用机制。 2． 伯氨喹发生特异质反应的机制。 【教材】
药理学.周宏灏主编.北京：科学出版社, 第1版, 2003年8月.【教案正文】
第一节 抗疟药（antimalarial drugs）
一、疟原虫的生活史及抗疟药作用环节 疟疾：间日疟、三日疟、恶性疟。
疟原虫的生活史可分为人体内的无性生殖阶段和雌性按蚊体内的有性生殖阶段（图47-1）。抗疟药可作用于疟原虫生活史不同环节，用以治疗或预防疟疾。
二、常用抗疟药
（一）主要用于控制症状的抗疟药 氯喹（chloroquine）
体内过程特点：（1）口服吸收快而完全，血药浓度达峰时间为1~2小时；（2）血浆半衰期数天至数周，并随用药剂量增大而延长；（3）广泛分布于全身组织，在肝、脾、肾、肺组织中的浓度常达血浆浓度的200~700倍，红细胞内的浓度比血浆浓度高约10~20倍，而被疟原虫入侵的红细胞又比正常红细胞高出25倍。
抗疟作用：对间日疟原虫和三日疟原虫以及敏感的恶性疟原虫的红细胞内期裂殖体有杀灭作用，能迅速有效地控制临床发作。其特点是起效快、疗效高、作用持久。通常用药后24~48小时内临床症状消退，48~72小时血中疟原虫消失。氯喹也能预防性抑制疟疾症状发作，在进入疫区前1周和离开疫区后4周期间，每周服药一次即可。对间日疟和三日疟的配子体也有效，但对恶性疟的配子体无效，有益于防止良性疟传播。氯喹对红细胞外期疟原虫无效，不能用于病因性预防，也不能根治间日疟。
机制：①疟原虫生长发育所需的氨基酸主要来自宿主红细胞的血红蛋白。疟原虫摄取血红蛋白，在酸性食物泡内被蛋白酶分解，释放出氨基酸供虫体利用。氯喹为弱碱性药物，升高食物泡内pH值，影响蛋白酶的活性，从而降低疟原虫利用血红蛋白的能力。②疟原虫在消化血红蛋白时释放血红素（高铁原卟啉IX），后者是一种毒性化合物，具有膜溶解作用。正常时，疟原虫血红素聚合酶催化血红素转变为无害的疟色素。氯喹能抑制该酶活性，可致血红素堆积，从而使疟原虫细胞膜溶解破裂而死亡。③氯喹可插入疟原虫DNA双螺旋结构中，形成稳固的DNA-氯喹复合物，影响DNA复制和RNA转录，从而抑制疟原虫的分裂繁殖。 敏感恶性疟原虫体内氯喹浓度高，而耐药恶性疟原虫体内氯喹浓度低。疟原虫对氯喹耐药的机制可能与药物从虫体排出增多或浓集能力降低有关。 2.抗肠道外阿米巴病作用
3.免疫抑制作用 大剂量氯喹能抑制免疫反应，偶尔用于类风湿性关节炎、红斑狼疮等。
用药注意事项：（1）长期大剂量应用时角膜浸润，表现为视力模糊，少数影响视网膜，可引起视力障碍，应定期作眼科检查；（3）有致畸作用，孕妇禁用；（3）肝肾功能不良者慎用。 奎宁（quinine）
药理作用特点和临床应用：奎宁对各种疟原虫的红细胞内期裂殖体有杀灭作用，能控制临床症状，但疗效不及氯喹。奎宁抗疟机制与氯喹相似。由于奎宁控制临床症状较氯喹作用弱，且毒性较大，故一般疟疾症状控制不作首选。主要用于耐氯喹或耐多药的恶性疟，尤其是脑型疟，危急病例静脉滴注给予负荷量，之后口服维持血药浓度。
奎宁有减弱心肌收缩力，减慢传导，延长不应期，兴奋子宫平滑肌，抑制中枢神经系统和微弱的解热镇痛作用。
不良反应：（1）金鸡纳反应：耳鸣、头痛、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、视力和听力减退等；（2）心血管反应：严重低血压和致死性心律失常；（3）特异质反应：缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶导致急性溶血，发生寒战、高热、血红蛋白尿（黑尿）和急性肾功能衰竭；（4）刺激胰岛?细胞，可引起高胰岛素血症和低血糖。
甲氟喹（mefloquine）
药理作用和临床应用：能有效杀灭红细胞内期裂殖体。主要用于耐氯喹或耐多药的恶性疟，与长效磺胺和乙胺嘧啶合用可增强疗效、延缓耐药性的发生。用于症状抑制性预防，每2周用药一次。
不良反应：（1）半数患者可出现中枢神经系统反应，有神经精神病史者禁用；（2）动物可致畸、影响发育，孕妇、2岁以下小孩禁用。 咯萘啶（pyronaridine）
我国研制的一种抗疟药。可破坏疟原虫复合膜及食泡结构，对红细胞内期疟原虫有杀灭作用，可用于治疗各种类型的疟疾，包括脑型疟患者。 青蒿素类
青蒿素（artemisinin）是我国学者从黄花蒿（artemisia annua L.）中提取的倍半萜内酯过氧化物，是一种高效、速效、低毒的新型抗疟药。本品为脂溶性，易透过血脑屏障。在体内代谢很快，排泄也快，有效血药浓度维持时间短。主要用于耐氯喹的恶性疟，包括脑型疟的抢救。因有效血药浓度维持时间短，杀灭疟疾原虫不彻底，复燃率高达30%，与伯氨喹合用，可使复燃率降至10%。
蒿甲醚（artemether）是青蒿素的脂溶性衍生物，而青蒿琥酯（artesunate）是青蒿素的水溶性衍生物，后者可经口、静脉、肌肉、直肠等多种途径给药。两药抗疟作用及作用机制同青蒿素，能杀灭红细胞内期的裂殖体。具有速效、高效、低毒等特点。可用于耐氯喹恶性疟的治疗以及危重病例的抢救。
（二）、主要用于控制复发和传播的药物 伯氨喹（primaquine）
药理作用和临床应用：对间日疟红细胞外期迟发型子孢子（休眠子）有较强的杀灭作用，能根治间日疟；能杀灭各种疟原虫的配子体，阻止疟疾传播。伯氨喹抗疟原虫作用的机制可能是其损伤线粒体以及代谢产物喹啉醌衍生物阻碍疟原虫电子传递而发挥作用。用于阻止间日疟复发，中断疟疾传播。
特异质反应：急性溶血性贫血和高铁血红蛋白血症，是因特异质者红细胞内缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）。G-6-PD通过辅酶II（NADP）的递氢作用，使红细胞内氧化型谷胱甘肽（GSSG）还原为还原型谷胱甘肽（GSH）。GSH能保护红细胞膜、血红蛋白和红细胞内某些含巯基的酶，免受伯氨喹氧化代谢产物所致的损害。缺乏G-6-PD的病人，NADPH缺乏，影响红细胞内的GSSH转变为GSH，红细胞保护作用减弱，易受伯氨喹代谢产物氧化而发生溶血；另一方面，因NADPH减少，伯氨喹氧化代谢产生的高铁血红蛋白不能还原为血红蛋白，引起高铁血红蛋白血症。
（三）、主要用于病因性预防的抗疟药 乙胺嘧啶（pyrimethamine）
目前用于病因性预防的首选抗疟药。能杀灭各种疟原虫红细胞外期速发型子孢子发育、繁殖而成的裂殖体，用于病因性预防（作用持久，服药一次，可维持一周以上）；对红细胞内期疟原虫仅能抑制未成熟的裂殖体，对已发育成熟的裂殖体则无效；阻止疟原虫在蚊体内的发育，起阻断传播的作用。
乙胺嘧啶为二氢叶酸还原酶抑制剂，阻止二氢叶酸转变为四氢叶酸，阻碍核酸的合成，从而抑制疟原虫的繁殖。磺胺类或砜类为二氢叶酸合成酶抑制剂，乙胺嘧啶与这些药物合用，在叶酸代谢的两个环节上起双重抑制作用，可增强预防效果，且可延缓耐药性的发生。
三、抗疟药的合理应用
发作期：氯喹 + 伯氨喹；休止期：乙胺嘧啶 + 氨喹；病因性预防：乙胺嘧啶；症状抑制性预防：氯喹；脑型疟：磷酸氯喹/二盐酸奎宁/青蒿素类 + 糖皮质激素（注射给药）；耐氯喹恶性疟：奎宁/甲氟喹/青蒿素类。
第二节 抗阿米巴病药（Anti-amebiasis Drugs）
一、生活史和抗阿米巴病药物作用环节
阿米巴病是由溶组织内阿米巴原虫所引起。溶组织内阿米巴有两种形态：包囊和滋养体。滋养体为致病因子，侵入肠壁引起痢疾症状，也可随肠壁血液或淋巴迁移至肠外组织（肝、肺、脑等）引起肠外阿米巴病；包囊是其传播的根源，在宿主环境不适时，滋养体转变为包囊，随粪便排出体外。根据感染部位的不同分为肠内和肠外感染。肠内感染可表现为急、慢性阿米巴痢疾，肠外感染则以阿米巴肝脓肿常见。现有的抗阿米巴病药物主要作用于滋养体，而对包囊无直接作用。
二、常用药物
甲硝唑（metronidazole）
药理作用和临床应用: （1）抗阿米巴作用：对肠内、肠外阿米巴滋养体有强大杀灭作用，治疗重症急性阿米巴痢疾与肠外阿米巴感染效果显著，对轻症阿米巴痢疾也有效，对无症状排包囊者疗效差（可能是肠道药物浓度较低之故）；（2）抗滴虫作用：阴道毛滴虫感染治疗首选药；（3）抗厌氧菌作用：用于G+或G-厌氧球菌和杆菌引起的产后盆腔炎、败血症和骨髓炎等治疗，也可与抗菌药合用防止妇科手术、胃肠外科手术时厌氧菌感染；（4）抗贾第鞭毛虫作用：治愈率达90％。
用药注意事项：（1）用药期间禁酒；（2）急性中枢神经系统疾病者禁用；（3）动物实验证明，长期大剂量使用有致癌作用，对细菌有致突变作用，妊娠早期禁用。
替硝唑（tinidazole）和奥硝唑（ornidazole），药理作用与甲硝唑相似。 依米丁（emetine，吐根碱）和去氢依米丁（dehydroemetine）
药理作用和临床应用：两种药物对溶组织内阿米巴滋养体有直接杀灭作用，治疗急性阿米巴痢疾与阿米巴肝脓肿，能迅速控制临床症状。因毒性大，仅限于甲硝唑治疗无效或禁用者。对肠腔内阿米巴滋养体无效，不适用于症状轻微的慢性阿米巴痢疾及无症状的阿米巴包囊携带者。其作用机制为抑制肽酰基tRNA的移位，抑制肽链的延伸，阻碍蛋白质合成，从而干扰滋养体的分裂与繁殖。
不良反应：本药选择性低，也能抑制真核细胞蛋白质的合成，且易蓄积，毒性大。?心脏毒性；?神经肌肉阻断作用；?局部刺激；?胃肠道反应。 双碘喹啉（diiodohydroxyquinoline）
可直接杀灭肠腔内阿米巴滋养体，对包囊无效，用于治疗轻症阿米巴痢疾或无症状的阿米巴包囊携带者，急性阿米巴痢疾宜与甲硝唑合用，对肠外阿米巴病无效。双碘喹啉可能是抑制肠内共生菌丛，从而抑制阿米巴原虫的分裂和繁殖。 二氯尼特（diloxanide）
本药可直接杀灭阿米巴滋养体，单用对无症状的排包囊者有效，也可用于治疗慢性阿米巴痢疾。对急性阿米巴痢疾疗效差，与甲硝唑合用，可防止复发。对肠外阿米巴病无效。 氯 喹
氯喹为抗疟药，对阿米巴滋养体亦有杀灭作用。口服吸收迅速完全，肝中药物浓度远高于血浆药物浓度，而肠壁的分布量很少。对肠内阿米巴病无效，用于治疗肠外阿米巴病，仅用于甲硝唑无效的阿米巴肝脓肿，应与肠内抗阿米巴病药合用，以防复发。
三、用药原则
无症状排包囊者：二氯尼特/双碘喹啉 轻中度肠道感染（非痢疾性肠炎） 严重肠道感染（痢疾） 肠外阿米巴病
第三节 抗血吸虫病药（Anti-schistosomiasis Drugs） 目前我国血吸虫病主要流行地区：湘、鄂、赣、皖、苏、川、云，其中湖南岳阳和湖北荆州为重灾区；2003年：7省共有病人84.3万人（慢性：81.7万人；晚期：2.44万人；急性：1114人，较2002年同期上升22％；血吸虫从农村“包围”城市；2004年5月20-21日全国血吸虫病防治工作会议（湖南岳阳市，胡锦涛作出重要指示，吴仪到会并讲话）。早期抗血吸虫病药为三价锑剂如酒石酸锑钾（毒性大、疗程长、静脉给药）。目前临床应用的抗血吸虫病药为吡喹酮，具有高效、低毒、疗程短、口服有效等优点。 吡喹酮（pyquiton，praziquantel）为广谱抗吸虫药和驱绦虫药。对日本、埃及、曼氏血吸虫的成虫有迅速而强效的杀灭作用，对童虫也有作用，但较弱。对其他吸虫如华支睾吸虫、姜片吸虫、肺吸虫有显著杀灭作用，对各种绦虫感染和其幼虫引起的囊虫症、包虫病都也有不同程度的疗效。
吡喹酮达到有效浓度时，可提高肌肉活动，引起虫体痉挛性麻痹，失去吸附能力，导致虫体脱离宿主组织，如血吸虫从肠系膜静脉迅速移至肝脏。在较高治疗浓度时，可引起虫体表膜损伤，在宿主防御机制参与下，导致虫体破坏、死亡。这些作用可能与增加表膜对某些阳离子，尤其是Ca2+的通透性有关。治疗各型血吸虫病，适用于慢性、急性、晚期及有合并症的血吸虫病患者。
【思考题】
如何用药才能根治间日疟？为什么？ 【参考文献】
1.Dominguez JN.Chemotherapeutic Agents Agonist Malaria: What Next After Chloroquine? Curr Top Med Chem.2002;2:1173-1185.2.Ridley RG.Medical Need, Scientific Opportunity and the Drive for Antimalarial Drugs.Nature.2002;7;415:686-693.3.Webbe G.Community-wide Treatment of Schistosomiasis with Praziquantel.Trop Doct.1999;29:172-176.第四十七章 抗恶性肿瘤药物（Antineoplastic Drugs）
中南大学药理学 胡长平
【目的要求】
了解肿瘤细胞增殖周期动力学及其提高药物疗效的意义，了解各类抗癌药物作用的细胞生物学机制与生化机制，肿瘤细胞的耐药机制。掌握各类抗癌药的主要适应证及不良反应。 【时数】 2学时 【讲授重点】
1．各类抗癌药的作用机制、适应证及不良反应：（1）影响核酸生物合成的药物：甲氨蝶呤、巯嘌呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷、羟基脲；（2）影响DNA结构与功能的药物：氮芥、环磷酰胺、噻替派、白消安、博莱霉素、丝裂霉素、顺铂；（3）干扰转录过程和阻止RNA合成的药物：放线菌素D、阿霉素、多柔比星、柔红霉素；（4）抑制蛋白质合成与功能的药物：长春碱类、三尖杉酯碱、紫杉醇类、L-门冬酰胺酶；（5）影响激素平衡的药物：雌激素、雄激素、肾上腺皮质激素、他莫昔芬。 2． 抗恶性肿瘤药的联合应用原则和毒性反应。 【讲授难点】
1.抗恶性肿瘤药物的作用机制； 2．抗恶性肿瘤药物的耐药性机制。 【教材】
药理学.周宏灏主编.北京：科学出版社, 第1版, 2003年8月.【教案正文】
一、概述
恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病、多发病。治疗恶性肿瘤的三大主要手段包括外科手术、放射治疗和化学治疗（简称化疗）。化疗强调全身性治疗而有别于适合局部性肿瘤治疗的外科手术和放射治疗。 自从1943年Gilman等首先将氮芥应用于淋巴瘤的治疗，揭开了现代肿瘤化疗学的序幕以来，抗恶性肿瘤药的基础和临床研究取得长足进步，化疗已从姑息性目的向根治性目标迈进。虽然部分恶性肿瘤有可能通过化疗得到治愈，而大部分常见恶性肿瘤的治疗却未能达到满意的效果。肿瘤化疗主要存在两大障碍：（1）抗恶性肿瘤药物的毒性反应；（2）肿瘤细胞产生耐药性。
新型抗恶性肿瘤药物：生物反应调节剂、肿瘤细胞诱导分化剂、肿瘤细胞凋亡（apoptosis）诱导剂、抗肿瘤侵袭及转移药、新生血管生成抑制剂、肿瘤耐药性逆转剂以及肿瘤基因治疗药物等。
化疗适应证：（1）造血系统恶性肿瘤：白血病；多发性骨髓瘤；晚期恶性淋巴瘤；非洲淋巴瘤（全身扩散）；（2）某些化疗效果较好的实体瘤：皮肤癌绒癌；睾丸癌，小细胞肺癌等。（3）实体瘤手术或放疗后的巩固治疗，或有复发和播散者；（4）实体瘤已有广泛转移，不适于手术或放疗者。
二、抗恶性肿瘤药的分类 1．根据药物化学结构和来源
（1）烷化剂：氮芥类、乙烯亚胺类、亚硝脲类、甲烷磺酸酯类等。 （2）抗代谢药：叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等。
（3）抗肿瘤抗生素：蒽环类抗生素、丝裂霉素、博莱霉素类、放线菌素类等。
（4）抗肿瘤植物药：长春碱类、喜树碱类、紫杉醇类、三尖杉生物碱类、鬼臼毒素衍生物类。 （5）激素：肾上腺皮质激素、雌激素、雄激素等激素及其拮抗药。 （6）杂类：铂类配合物和酶等。 2．根据抗肿瘤作用的生化机制
（1）干扰核酸生物合成的药物；（2）直接影响DNA结构与功能的药物；（3）干扰转录过程和阻止RNA合成的药物；（4）干扰蛋白质合成与功能的药物；（5）影响激素平衡的药物
三、抗恶性肿瘤药的作用机制 1．细胞生物学机制
几乎所有的肿瘤细胞都具有一个共同的特点，即与细胞增殖有关的基因被开启或激活，而与细胞分化有关的基因被关闭或抑制，从而使肿瘤细胞表现为不受机体约束的无限增殖状态。从细胞生物学角度，诱导肿瘤细胞分化，抑制肿瘤细胞增殖或者导致肿瘤细胞死亡的药物均可发挥抗肿瘤作用。 2． 生化作用机制
（1）影响核酸生物合成：①阻止叶酸辅酶形成；②阻止嘌呤类核苷酸形成；③阻止嘧啶类核苷酸形成；④阻止核苷酸聚合；（2）破坏DNA结构和功能；（3）抑制转录过程阻止RNA合成；（4）影响蛋白质合成与功能：影响纺锤丝形成；干扰核蛋白体功能；干扰氨基酸供应；（5）影响体内激素平衡。
四、耐药性机制
天然耐药性（natural resistance）：对药物一开始就不敏感现象，如处于非增殖的G0期肿瘤细胞一般对多数抗恶性肿瘤药不敏感。
获得性耐药性（acquired resistance）：有的肿瘤细胞对于原来敏感的药物，治疗一段时间后才产生不敏感现象。
多药耐药性（multidrug resistance，MDR）或称多向耐药性（pleiotropic drug resistance）：是指肿瘤细胞在接触一种抗恶性肿瘤药后，产生了对多种结构不同、作用机制各异的其它抗恶性肿瘤药的耐药性。 五 常用抗恶性肿瘤药物
六 抗恶性肿瘤药的联合应用和毒性反应 1．联合应用抗恶性肿瘤药的原则
（1）从细胞增殖动力学考虑：①招募（recruitment）作用：序贯应用细胞周期非特异性药物和细胞周期特异性药物；②同步化（synchronization）作用：序贯应用细胞周期特异性药物；（2）从药物作用机制考虑：MTX + 6-MP；（3）从药物毒性考虑：减少毒性的重叠，降低药物的毒性；（4）从药物的抗瘤谱考虑
2．抗恶性肿瘤药的毒性反应 （1）近期毒性：
共有的毒性反应：①骨髓抑制：除激素类、博莱霉素和L-门冬酰胺酶外，大多数抗恶性肿瘤药物均有不同程度的骨髓抑制；②消化道反应：恶心和呕吐；③脱发。
特有的毒性反应：①心脏毒性：多柔比星；②呼吸系统毒性：博莱霉素和折消安可引起肺纤维化；③肝脏毒性：MTX、羟基脲、CTX、鬼臼毒素类；④肾和膀胱毒性：CTX、顺铂；⑤神经毒性：长春新碱、紫杉醇；⑥过敏反应：L-门冬酰胺酶、博莱霉素、紫杉醇。 （2）远期毒性：①第二原发恶性肿瘤；②不育和致畸。 【思考题】
1． 试述抗恶性肿瘤药物的生化作用机制。 2． 试述抗恶性肿瘤药物的联合用药原则。 【参考文献】
1．Mormont MC, Levi F.Cancer chronotherapy: priciples, applications, and perspectives.Cancer.2003; 97: 155-169.2．Schwartsmann G, Ratain MJ, Cragg GM, Wong JE, Saijo N, Parkinson DR, Fujiwara Y, Pazdur R, Nemman DJ, Dagher R, DiLeone L.Anticancer drug discovery and development throughout the world.J Clin Oncol.2002; 20: 47-59.
