“人类辅助生殖技术的妊娠结局”临床指南解读
人类辅助生殖技术（aistedreproductive technology，ART）是指对配子、胚胎或遗传物质进行体内外操作而获得新生命的技术，包括人工授精（artificial insemination，AI）和体外受精-胚胎移植（in vitro fertilization and embryotransfer，IVF-ET）及其衍生技术。目前常规用于临床的方法和技术有：诱导排卵或超促排卵、精液处理、体外受精（in vitro fertilization，IVF）、卵母细胞胞质内单精子注射（intracytoplasmic sperm injection，ICSI）、胚胎冷冻与复苏、辅助孵化、未成熟卵体外培养、胚胎植入前遗传学筛查（preimplantation genetic screening，PGS）及胚胎植入前遗传学诊断（preimplantation genetic diagnosis，PGD）等。
一、与男性不育因素相关的生殖结局
所有患严重少精子症或无精子症的男性，都应在接受IVF/ICSI治疗前进行遗传学及临床咨询、染色体核型分析和Y染色体微缺失检测（证据等级/推荐强度Ⅱ-2A）。所有患不明原因梗阻性无精子症的男性，都应在接受IVF/ICSI治疗前进行与囊性纤维化相关的遗传学检测（证据等级/推荐强度Ⅱ-2A）。 【解读】约50%的不孕症与男性精液异常有关。4.6%的少精子症和13.7%的无精子症是由于染色体异常引起，其中以性染色体异常和常染色体易位最常见。染色体异常男性的精子更可能携带异常遗传物质，导致胚胎具有父源性异常遗传物质。 与严重少精子症或无精子症相关的遗传异常可能导致不良生殖结局。大多数梗阻性无精子症表现为先天性双侧输精管缺如，部分病例与囊性纤维化跨膜调节基因位点（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR）突变有关，此类患者多采用外科手术获取精子用于IVF/ICSI。CFTR突变引起的双侧输精管缺如的男性，如果配偶为携带者，则其后代可能患轻度囊性纤维症。Y染色体微缺失的男性，其子代会出现严重的生精障碍，或伴有骨骼及其他结构异常。畸精子症患者的子代虽无明确的先天性异常，但胚胎非整倍体的发生率可能升高。 囊性纤维化是一种可以累及全身多个系统的常染色体隐性遗传病，白种人中常见，而在亚洲黄种人中较少见。该病由CFTR基因突变所致，可导致男性先天性双侧输精管缺如、单侧输精管缺如和精子质量异常。我国该病发病率很低，故对于是否需要常规检测CFFR基因突变，还有待证据积累。
二、与女性不孕因素相关的生殖结局
有不孕病史的女性，即使未采用ART而妊娠，不孕病史即是产科并发症和不良妊娠结局的独立危险因素（证据等级/推荐强度Ⅱ-2）。 【解读】 有不孕病史的女性，即使通过自然的方式获得单胎妊娠，其发生子痫前期、胎盘早剥、剖宫产、阴道手术助产的风险均比无不孕病史者升高2倍，前置胎盘的发生率升高5倍。女性随着年龄增长，不仅生育能力下降，而且不良妊娠结局的发生率也增加。肥胖影响生育，同时也是不良妊娠结局的独立危险因素。
三、与ART相关的妊娠结局和对子代的影响
1.多胎妊娠的风险：多胎妊娠是不良妊娠结局的高危因素。不孕夫妇应全面咨询并了解ART所致多胎妊娠的重大风险（证据等级/推荐强度Ⅱ-2A）。 【解读】 经诱导排卵或超促排卵治疗后的多胎妊娠率分别为5%和40%。大多数经ART获得的双胎妊娠是双绒毛膜性。经ART获得单卵双胎（大多数为单绒毛膜性）的发生率为0.9%~2%，而自然妊娠中单卵双胎的发生率为0.4%。移植第5天的囊胚比移植卵裂期胚胎更易发生单卵双胎，发生率分别为6%和2%。多胎妊娠的围产儿死亡、胎儿生长受限、脑性瘫痪和先天性异常的比例均高于单胎妊娠，在单绒毛膜性双胎妊娠中更多见。多胎妊娠母体常见并发症有贫血、妊娠期高血压疾病和产后出血等，而且分娩期的风险较高。除了医疗并发症外，多胎的经济负担和社会心理负担也加重。
与自然妊娠所获得的双胎相比，三胎及以上多胎妊娠减胎后的双胎，其胎儿生长受限、早产、新生儿低出生体重或极低出生体重的风险升高。 2．降低多胎妊娠率的策略：预计有良好预后的夫妇，可推荐使用选择性单胚胎移植，更能体现其优势（证据等级/推荐强度Ⅱ-2A）。为了降低多胎妊娠率，强烈建议推行促进选择性单胚胎移植等技术的健康保健政策（证据等级/推荐强度Ⅱ-2A）。
【解读】 因为多胎妊娠的母儿风险增高，故应努力降低多胎妊娠率。降低多胎妊娠率的策略之一是减少移植胚胎的个数，但同时有妊娠率下降的风险。2009年，Pandian等比较了选择性单胚胎移植和双胚胎移植的活产率，结果显示，1个周期的选择性单胚胎移植活产率低于双胚胎移植，但1个新鲜周期选择性单胚胎移植与1个冷冻周期选择性单胚胎移植的累积活产率与1个周期的双胚胎移植相比无差异。年龄≥40岁的女性，建议行双胚胎移植。任何年龄组移植胚胎个数>2个时，活产率均无差异，故不鼓励移植胚胎个数≥3个。策略之二是严格掌握诱导排卵和超促排卵的适应证、药物选择和剂量。策略之三是行减胎手术。但手术有导致妊娠丢失的风险，对于接受ART的夫妇来说难以接受。因此降低多胎妊娠率的策略重点应放在前2项。
3.单胎妊娠的风险：经ART所获得的单胎妊娠，其早产和低出生体重儿的发生风险增高。诱导排卵治疗可能会增加低出生体重儿的发生风险。不孕夫妇应就与治疗相关的风险进行咨询（证据等级/推荐强度Ⅱ-2B）。
【解读】 经ART获得的单胎妊娠与自然妊娠相比，不良妊娠结局的风险增加，应加强产科监护。 诱导排卵或超促排卵使母亲暴露于促性腺激素的刺激，体内超生理量的雌激素以及体外培养等操作，均对胚胎的生长环境产生负面影响。与使用自体卵相比，使用供卵者早产与新生儿低出生体重的风险增高。精子来源（射精、睾精、附睾精）对出生体重无影响，ICSI技术与早产、新生儿低出生体重等不良妊娠结局也无明显相关性。
4.冷冻周期胚胎移植：越来越多的证据显示，冷冻周期胚胎移植的妊娠结局要优于新鲜周期胚胎移植。因此，对预计有良好预后的夫妇，推荐选择性单胚胎移植，必要时使用冷冻周期胚胎（证据等级/推荐强度Ⅱ-2A）。
【解读】 与新鲜周期胚胎移植相比，通过冷冻周期移植获得的新生儿出生体重较高，小于胎龄儿和早产的发生率均较低，活婴出生体重相差90.9 g。原因可能为冷冻周期移植无需进行促排卵治疗或所需促排卵药物的剂量较低，子宫内膜环境相对较好；也可能经冷冻程序保存下来的胚胎质量更好。
5.PGD：不孕夫妇是否采用PGD，应综合考虑利弊，包括获得异常胎儿的风险、医疗风险以及经济负担（证据等级/推荐强度Ⅲ-B）。PGS是否能改善妊娠结局，目前尚无定论。与患者讨论PGD时，应阐明还没有足够信息明确胚胎单细胞活检的长期影响（证据等级/推荐强度Ⅰ-C）。
【解读】 PGD通常采取对卵裂期胚胎进行卵裂球活检或对囊胚期胚胎进行滋养层活检。传统上采用荧光原位杂交技术行染色体核型分析，近年来采用的比较基因组杂交技术可进行全基因组分析。PGS的指征包括女方高龄、反复IVF失败、反复流产等。 6．其他产科结局：ART与子痫前期、前置胎盘、胎盘早剥、产前及产后出血的发生率升高相关。
【解读】 ART的应用可能导致种植异常、胎盘形成异常，与某些产科并发症相关。但未发现人工授精与死胎、胎儿生长受限、子痫前期和胎盘早剥等并发症相关。小样本研究发现，使用供卵者发生子痫前期的风险高于使用自体卵者。
7.对子代的影响：任何ART技术都应关注胎儿出现先天性结构异常的风险（证据等级/推荐强度Ⅱ-2B）。经ART获得妊娠后，推荐在妊娠18~22周时行超声检查胎儿结构（证据等级/推荐强度Ⅱ-2A）。经ICSI获得的妊娠染色体畸变的风险增加，建议行产前诊断（证据等级/推荐强度Ⅱ-2A）。
【解读】 目前的研究已涉及ART与胎儿结构、染色体和基因印迹异常的关系。有不孕病史者无论是否通过ART而妊娠，其新生儿出生缺陷的发生率均高于无不孕病史自然妊娠者。与ART相关的胎儿结构异常有先天性心脏病、食道闭锁、肛门闭锁和生殖器官畸形等。经校正母亲年龄和产次，IVF组与自然妊娠组染色体异常的比例相似，但ICSI组染色体异常的比例明显增高。
对通过ART获得的子代随访至2~5岁，发现儿童神经和行为发育存在负面影响。对ICSI组和自然妊娠组的儿童随访至10岁，认知和运动发育未显示差异。Brinton等小样本研究显示，儿童期肿瘤的发生率与促排卵药的使用无相关性。PGS技术与儿童2岁前的精神、心理或行为异常无关，但与神经系统测试评分偏低相关。一项随访至4岁的研究显示，PGS单胎组未发现异常，而PGS双胎组神经系统测试评分降低。因此，PGS长期结局目前尚不清楚。
四、总结
大多数经ART获得的妊娠无并发症发生，并能够获得健康活婴。但随着试孕时间延长，接受ART的比例升高，围产期相关并发症的发生率也随之升高，目前尚不清楚其原因是源于患者夫妇的不孕不育因素还是源于特殊的ART。ART可能与某些不良妊娠结局和子代健康问题相关，但需要更多的证据支持。ART最主要的问题是多胎妊娠，越来越多的证据支持进行选择性单胚胎移植。
文章来源：《中华围产医学杂志》2014年第17卷第9期
