整合素在调节表皮附着、生长和分化的作用
英国癌症研究中心
哺乳动物的表皮是整个生命的增殖更新一个多能干细胞群和终端分化的干细胞的后代。近年来,细胞外基质受体整合素家族的被确定为重要的调控,影响表皮内稳态平衡干细胞的更新和分化。整合素表达改变当表皮受损或患病,有充分的证据表明,特定的整合素可以促进积极的还是消极的,发病机理。在这个评论我总结什么是知道的表现和功能表皮整合素,并且突出了挑战未来的研究。
引言
异质二聚体的横跨膜的受体整合素是由onea和一个b亚单位。这两个亚单位协作结合配体,它是细胞外基质蛋白或计数器受体超家族的搞笑。配体特异性是由异质二聚体成分和细胞上下文。配体结合的强度调制二价阳离子,通过受体集群和协会对整合素与辅助分子(Bazzoni和Hemler,1998;Liuet艾尔。,2000;van der传单和Sonnenberg镇上,2001)。它可以转换信号的细胞和细胞外环境之间,以及结构的基础的变化是如何影响细胞外区域的构造胞质域是激烈的调查。
本文的重点是整合素的表达和功能,在角化细胞,细胞构成的复层鳞状上皮细胞表皮和其他。早在1977年,它被证明当角质化细胞悬浮举行他们退出细胞周期和启动终端分化(绿色,1977)。20多年后,我们知道,悬浮作用实际上反映了锚碇角质细胞,细胞外基质负调节他们的分化(亚当斯和瓦特,1989;瓦特et al。,1993;利维et al。,2000)。特定组织的基因敲除小鼠的出现和人类遗传特征的某些皮肤疾病有扩大我们的理解的重要性和多个角色的整合素在表皮。
整合素的表达角质细胞可以放在不同的类别,根据他们是否充足或弱表达,和他们是否表达了既定的形式分布,或诱导损伤或病变(table I)。最丰富,在表皮的本构整合素是一个2 b 1(胶原蛋白受体),3 b1(主要是5层粘连蛋白受体)和a6 b4(层粘连蛋白受体)(瓦特和Hertle,1994)。av b5(vitronectin受体)也是一个本构表皮整合素,但表达水平较低的比其他人(亚当斯和瓦特,1991;瓦特和Hertle,1994)。
a5 b1(纤连蛋白受体)和av b 6(纤连蛋白受体和tenascin)诱导在文化和炸伤(瓦特和Hertle,1994;Breu et al。,1995;Zambrunoet艾尔。,1995;Ha E kkinen et al。,2000)。av b6是通常表达在鳞状细胞癌,肿瘤的角化细胞(Joneset艾尔。,1997)。a9 b1(tenascin受体;帕默et al。,1993)是表示在未损坏的表皮(Stepp et al。(1995),是调节在伤口愈合,虽然不同的动力学从v b6(有kkinen et al。,2000)。 其他两个整合素所发现之表皮是a8 b1(受体、纤连蛋白和vitronectin tenascin;Schnapp et al。,1995 a)和v b8(受体和潜在的vitronectin胶原蛋白和层粘连蛋白,也纤连蛋白;西村et al。,1994;Venstrom和Reichardt,1995)。尽管最初报道于表皮的鸡胚胎的发展(专横et al。,1991年),a8 b1是仅限于竖毛肌在产后哺乳动物的皮肤(Schnapp et al。,1995 b)。不像其他的角化细胞整合素,av b8缺席的表皮基底层成人并被发现只在suprabasal层(Stepp,1999)。
整合素表达在哪里
在正常的表皮、整合素表达于基底层和外根鞘的毛囊(一个例外是av b8,如上所述)。a6 b4主要集中在基底膜带和是一个组件的半桥粒。其他的整合素分布在基底,横向和顶面基底细胞(瓦特和Hertle,1994)。整个人类的表皮包埋标签显示的基底表面的基底细胞有群b 1整合素半桥粒穿插,但大多数b1整合素似乎形成一个“O”环在细胞外围(Jensenet艾尔。,1999)。 在体外,a6p4中找到基本的半桥粒 b4相关中间丝和领先的片晶的角化细胞迁移在协会与丝状肌动蛋白(亚当斯和瓦特,1991;Mercurioet艾尔。,2001)。在b1。发现ins foca l粘连,但同时,作为体内,稀释/浓度吃在一个“O”的圈peripheralmembr一接触到文化衬底(布拉加et al。,1998)。
除了上调某些发生在文化整合素,在伤口愈合或疾病(见表),两个变化在表皮整合素表达经常观察。第一个是在基底上层整合素的表达,区分细胞层,这通常与良性增生有关,例如在伤口愈合,在银屑病病变和在正常口腔粘膜,也见过一些鳞状细胞癌(瓦特和Hertle,1994;图1 a)。第二个是焦或广义丧失整合素,这是一个鳞状细胞癌的特征(琼斯et al。,1993;义et al。,1998)。整合素在肿瘤灶损失往往与基底膜蛋白的损失,提出了扮演一个角色在入侵(唐纳et al。,1993;琼斯et l。,1993)。
细胞外基质粘附和迁移
最早的实验来定义整合素的作用在角化细胞粘附和迁移依赖使用整合素特定的抗体来扰乱粘附培养的人类角质细胞在不同的细胞外基质基片(审核瓦特和Hertle,1994)。研究与粘连阻塞抗体也建立了一个角色在角化细胞整合素活性,不同的整合素介导运动在不同的基板(瓦和Hertle,1994;阮et al。,2000)。
a3b1 a6b4互补作用,在调节角化细胞粘附和能动性在层粘连蛋白被提出,a3b1被要求在前沿的细胞和a6b4稳定附件远(DiPersio et al。,1997;金手指et al。,1999;阮et al。,2 000)。然而,现在很清楚的是,a6b4有着独特的功能根据是否与hemidesmosomes相关或与膜突起,a6b4和a3b1在前缘可能合作促进运动性和伤口愈合(Nguyen et al。,2000;Mercurioet艾尔。,2001)。的机制之一a6b4促进迁移是通过激活磷脂酰肌醇3激酶(PI3-K)(我rcurio et al。,2001);然而,信号通过Rac和ρ(奥康纳et al。,2000)和MAPK通路(Ma iniero et al。,1997)也很重要。
老鼠的生成,缺乏具体的整合素已经证实它们的重要性在角化细胞粘附到底层的基底膜(表2)。老鼠与一个有针对性的删除或a6 b4整合素亚单位在出生后不久就死去;他们有严重的起泡的皮肤和其他复层鳞状上皮细胞,缺乏hemidesmosomes(Dowling et al。,1996;Georges-Labouee et al。,1996;van der中子弹et al。199 6)人类感染幽门闭锁与交叉的大疱性表皮松解症,一种常染色体隐性障碍与表皮起泡,突变基因,b4integrin或a6的严重性程度反映出自然的表型变异(审核阿什顿et al。,2001)。
