温里毒性药：附子、乌头 【毒理】
主要毒性成分：乌头碱(aconitine) • 神经系统先(+)后(-) 并麻痹血管运动中枢和呼吸中枢 • 心脏
(+)迷走神经→窦房结自律性↓房室结传导性↓ 直接→ 心室自律性↑
• (+)迷走神经/直接刺激子宫→收缩→流产 【中毒症状】 • 消化道刺激症状
• 心慌心急、脉博缓弱、心律失常、BP↓、呼吸困难、面色苍白 • 神经系统：兴奋→麻痹
昏迷、呼吸麻痹合并脑水肿 • 中毒性休克 • 孕妇流产 【中毒处理】
• 催吐、洗胃、导泻、活性炭吸附、输液
• 对症治疗：抗心律失常(阿托品/利多卡因)、吸氧/呼吸兴奋等 • 中药治疗 【注意事项】
• 注意炮制、煎煮方法、服用方法和剂量得当。 切忌生用
• 服药时不宜饮酒(乌头碱吸收↑) 不宜与半夏/瓜蒌/贝母/白芨同用 • 不宜与麻黄配伍(心脏毒性↑) • 房室传导阻滞、心肌疾患、肝功能不全、孕妇慎用
巴豆 【毒理】
巴豆毒蛋白(crotin,巴豆毒素) ： • 溶解红血球 • 局部细胞坏死 巴豆油(croton oil ) : • 在碱性肠液：析出巴豆酸（crotonic acid)→ 刺激/腐蚀胃肠道粘膜 刺激肾脏
• 皮肤接触：急性皮炎 • 促癌、辅癌、致突变
【中毒表现】
• 消化道刺激/腐蚀：咽喉肿痛、吐泻、腹痛、肠壁糜烂出现米汤样大便 • 损害肾脏：蛋白尿、血尿、少尿等 • 脱水、呼吸、循环衰竭而死亡 • 外用或皮肤粘膜接触：接触性皮炎 • 流产（刺激子宫） 【中毒处理】
• 轻柔洗胃、吸附、保护粘膜、输液
• 对症治疗：抗休克;吸氧/兴奋呼吸、强心;解痉止泻;激素、碱化尿液等
• 外用者冷水洗涤，局部抗炎 • 中药治疗 【注意事项】
• 正确炮制：制成巴豆霜应用 • 严格控制剂量
• 讲究服法: 胶囊装、蜡包裹、混合其他药„ 老弱及孕妇禁用.不对症不用
马钱子 【毒理】
主要毒性成分：士的宁 strychine • 脊髓反射机能亢进→骨骼肌张力↑→强直性痉挛
• 拮抗抑制性介质甘氨酸 • 阻断脊髓中闰绍细胞作用 • 延髓呼吸中枢、血管运动中枢：先(+)后(-) • (-)胆碱脂酶→Ach↑→肠蠕动↑→腹痛、腹泻 • 肾损害 【中毒症状】
• 强直性惊厥、角弓反张 颜面肌肉痉挛呈“痉笑“状 • 呼吸麻痹、窒息、BP↓心衰
• 骨质疏松，关节肿胀，下肢可发生自发性骨折现象
• 肾损害：颜面及下肢浮肿，蛋白尿、少尿或无尿，血尿素氮，血肌酐升高，甚至急性肾衰 【中毒处理】
主要治疗措施是解缓痉挛、维持呼吸
• 立即将病人安置在安静的暗室中,避免外界刺激引起反射性惊厥发作
• 抗惊厥。吗啡有兴奋脊髓作用不宜用 全麻药或长效巴比妥类不宜用 • 口服鞣酸/碘酊→沉淀士的宁
• 洗胃、活性炭吸附、输液、VitC酸化尿液 • 对症治疗：吸氧、人工呼吸等 • 中药治疗 【注意事项】
• 严格掌握适应症剂量 • 合理炮制
• 癫痫、破伤风、高血压、动脉硬化、突眼性甲状腺肿及孕妇禁用;吗啡中毒时慎用
• 马钱子与倍量以上的甘草同煎,可解除/减小马钱子的毒性作用 砒石
【毒理】含As2O3
高热升华砒霜(精制品), 成分仍为As2O3 • 直接细胞毒性：与酶蛋白巯基结合 ↓ 酶失活 ↓
干扰细胞代谢 ↓
损害组织器官 • (-)血管中枢
损害小动脉和毛细血管壁→血管扩张、渗出 • 溶血 【中毒症状】 急性：
• 消化道症状: 刺激症状，严重者呈水样便，可引起脱水、酸中毒及休克 • 神经系统症状:头晕头痛，烦燥不安，惊厥，意识消失，胸闷气急，腹式呼吸消失等膈神经麻痹症状。部分患者有多发性神经炎，四肢疼痛痉挛
• 循环系统症状:心肌损害引起的循环衰竭 • 肾损害:血尿、蛋白尿、尿闭 • 肝损害:黄疸、肝昏迷
死于贫血(特征是“七窍”流血)或肝、肾功能衰竭和呼吸麻痹 吸入性：
• 呼吸道刺激症状及神经系统症状 慢性：
• 食欲↓,体力渐↓,显著消瘦,毛发脱落,皮肤色素沉着,指甲脱落
• 粘膜刺激:结膜炎、鼻炎、喉炎等
• 严重者：砷毒性多发性神经炎、肝脂肪性变及再障 【中毒处理】
• 洗胃、服氢氧化铁（沉淀砷）、高位清洁灌肠、输液 • 特效解毒剂：二巯基丙醇 （1）防止游离砷与酶巯基结合→毒害↓ （2）夺取已经与酶结合的砷→酶复活 • 激素→(-)溶血反应 • 中药治疗 雄黄
含二硫化二砷(As2S2) 【毒理/中毒症状/中毒处理】同砒石 【注意事项】 • 药材要净选
雄黄与砒石等毒性矿物共存,故要除去这些杂质 处理时首推\"水飞法”,较安全有效 • 不宜以雄黄炒药材，炒鸡蛋
雄黄加热在180～220℃时，As2O3含量急骤升高 古人曰“雄黄见火毒如砒” • 不能持续服用，以免蓄积中毒 • 阴亏血虚及孕妇忌服
半夏 【毒理】 1.苷：
• 刺激皮肤、粘膜 2.生物碱及植物甾醇： • (-)中枢和外周神经
• 烟碱样作用：交感/副交感神经——小剂量（+）、• 中枢性及箭毒样肌肉麻痹 严重:喉头痉挛,呼吸中枢麻痹 3.半夏蛋白：
• 影响卵巢黄体功能 4.致突变
天南星 【毒理】
主要毒性成分：毒芹碱、三萜皂苷、苛辣性毒素 • 强烈刺激粘膜 • 麻痹运动神经末梢 甚至运动中枢
严重者呼吸中枢完全麻痹 白果
大剂量（-） 【毒理】 有毒成分:白果酸 白果二酚 银杏毒等
• CNS先(+)后(-)；末梢神经障碍 • 心脏先兴奋后抑制 • 刺激粘膜
• 组胺释放↑→毛细血管通透性↑→水肿 • 溶血 苦杏仁 【毒理】 苦杏仁苷酶
苦杏仁苷———————→苯甲醛 + HCN (amygdalin) 水解
【毒理】 HCN与细胞色素氧化酶的Fe3+结合 ↓
氰化高铁细胞色素氧化酶 ↓
失去传递电子的功能 ↓ 呼吸链中断 ↓ 细胞窒息
• CNS对缺氧特别敏感
• 呼吸麻痹是中毒死亡的原因 【中毒处理】
• 催吐、洗胃、硫代硫酸钠(结合)、导泻 • 吸氧,兴奋呼吸 • 特效解毒剂：
(1)高铁血红蛋白形成剂： 如亚硝酸钠，亚硝酸异戊酯、亚甲蓝等 (2)供硫剂：硫代硫酸钠
• 高渗葡萄糖:促毒物排泄 (醛基+CN-→无毒物) 防治脑肺水肿 • 对症处理 中药治疗
苍耳子 【毒理】
含毒苷(苍耳子苷xanthostrumarin)、毒蛋白、氢醌(hydroquinone)等
• 细胞原浆毒，损害心、肝、肾等实质性器官细胞 • 血糖↓↓→阵发性惊厥
• 毛细血管扩张→血管渗透性↑→广泛性出血 • 中毒晚期：肝细胞破坏、肝衰 • 刺激胃肠道粘膜
全蝎 【毒理】
蝎毒素(buthatoxin) • 呼吸中枢麻痹
• CNS、血管运动中枢先(+)后(-) • 溶血
• 糖原分解↑血糖↑ • 过敏反应 • 致畸
蜈蚣 【毒理】
有毒成分:组胺样物, 溶血性蛋白 • 溶血
• 诱导血小板聚集 • 过敏
• 心肌麻痹，(-)呼吸中枢等 • 糖原分解↑ ，血糖↑ 吴茱萸 【毒理】
含挥发油——吴茱萸烯evodene 吴茱萸内酯醇evodol 柠檬苦素limonin 含生物碱——吴茱萸苦素rutaevin 吴茱萸碱evodiamine 吴茱萸次碱rutaecarpine 羟基吴茱萸碱hydroxyevodiamine等 • (+)中枢
• 视力障碍及错觉等
水蛭 【毒理】
• 水蛭素(hirudin)： (-)凝血酶→ (-)凝血 • 组胺样物质：扩毛细血管→出血
• 最后导致肺、肾、心脏瘀血，终因呼吸衰竭、心衰而死亡 • 生殖毒性 过敏
长期毒性试验概念：长期毒性试验是指试验动物连续多日接触较大 剂量的药物所引起的中毒效应，为观察这种中毒效 应而设计的毒理学试验称之为长期(慢性)毒性试验。
长期毒性试验试验方案设计-试验动物
动物的种类
常用大鼠和犬或敏感动物。创新药一般2种以上，雌雄各半。生物制品多用大鼠和猴（种属特异性可特殊） l
动物的年龄与数量
大鼠试验3月内：6-8周龄； >3月：5-6周龄
犬：一般选用性成熟的，6-10月 ；猴：3.5-4.5年
根据试验周期长短确定每组动物数。
原则：试验结束时小动物每组动物数应满足统计学要求；
大动物的数应满足毒理学评价要求；
一般大鼠为10-30只，雌雄各半；犬、猴至少雌、雄各3只；毒性大、周期长数量应增加，考虑恢复期数量。 2.给药时间与频率
连续给药、周期短每天给药时间应一致 不提倡采用掺食给药，除非有稳定性、均一性 3.给药途经
拟订的临床给药途径
替代途径 4.给药剂量与容积
给药剂量应根据不同毒性的试验要求
根据动物体重增长调整
给药容积不宜过大，大鼠ip
5.给药剂量
一般3个给药剂量组
毒性较大，安全范围较窄：考虑>3组 原则：
高剂量等于或略高于有效剂量 ，无毒性
中剂量通常给药组和对照组的动物数应基本相等
病理检查
最大耐受量试验
指动物单次大剂量给药或在24小时内接受多次大剂量受试药物后，动物在短期内出现的与药物相关的毒性反应，但是又不引起动物死亡的最大剂量
动物：小鼠、大鼠、犬等
动物数：小动物20只；大动物4只
雌、雄各半。试验前动物应注意禁食
给药途径：临床给药途径
观察14天，进行大体解剖观察，如有改变 - 病理检查
最大给药量试验
该试验多用于中药和毒性较小的其它药物研究
指药物以最高浓度和最大容积的给药，剂量可能并未达到最大耐受的剂量，所以该剂量被称为最大给药量。
具体要求可参照最大耐受量试验。 限量试验
低毒药物，口服给药：5g（或ml）/kg 动物数一般 ≥ 5只，大鼠禁食一夜，小鼠禁食4－6小时，观察14天，如无死亡，则无必要进行更高剂量
如动物在5g/kg出现死亡，可选择较低剂量
计算LD50的常用方法: 概率单位法 Bli法
改良寇氏（Kärber）法等
新药评价的核心 安全、有效、质量可控
非临床安全性评价的主要内容
急性毒性试验、长期毒性试验、安全性药理学试验（一般药理学）、三致试验（致畸、致突致癌性试验）、毒代动力学试验
GLP的概念与目的
• GLP (Good Labortory Practice for Nonclinical Laboratory Studies 药品非临床研究质量管理规范 )： 是国际上通用的具有良好的质量管理规范的简称，是安全性评价过程中就组织管理、项目实施、记录报告、资料保存等方面所制定的法规。它不是评价实验本身的内在科学价值，它是一个管理系统（国家对新药，新生物制品研究 的三个必须遵守的质量规范之一！ GLP，GCP，GMP）
什么是GMP 药品生产质量管理规范
GMP是Good Manufacturing Practice 是在生产全过程中，用科学、合理、规范化的条件和方法来保证生产优良药品的一整套科学管理方法
中药注射剂安全评价的方法 热原检查 局部刺激性试验 溶血试验 过敏试验
热原检查-细菌内毒素检查
本法系利用家兔（或鲎试剂）测定供试品所含的热原(或细菌内毒素)的限量是否符合规定。不合格供试品在临床应用时可产生热原反应而造成严重的不良后果。
检查方法参照药典附录热原检查法（附录ⅩⅢA）或细菌内毒素检查法（附录ⅩⅢD）。
设定限值前研究热原检查应做适用性研究，求得对家兔无毒性反应、不影响正常体温和无解热作用剂量；细菌内毒素检查应进行干扰试验，求得最大无干扰浓度。 限值确定
热原和细菌内毒素检查的限值根据临床一小时内最大用药剂量计算。热原检查限值可参照临床剂量计算，一般为人用每公斤体重每小时最大供试品剂量的2～5 倍，供试品注射体积每公斤体重一般不少于 0.5mL，不超过10mL。
