2014年全国研究生数学建模竞赛A题
小鼠视觉感受区电位信号(LFP)与视觉刺激之间的关系研究
人类脑计划（Human Brain Project, HBP）是继人类基因组计划之后，又一国际性科研计划，其核心是神经信息学(Neuroinformatics）。该研究旨在努力探究数十亿个神经元的信息，以期对知觉、行动以及意识等有更进一步的了解。科学家们预期这是一条开发新技术的好途径，由此可能进一步认识像老年痴呆和帕金森综合症等疾病，有望为各种精神疾病研究出新的治疗方法。此外，该计划还可以更好地为人工智能服务。目前该计划已经取得一定进展，例如在2014年足球世界杯巴西开幕式上，脊髓损伤患者开球就是利用了美国杜克大学的神经生物学家、大脑-计算机界面研究的先驱、巴西人Miguel Nicolelis开发的一种由大脑脑电波控制的外骨骼系统。它既是人类脑计划的结晶，也是2014年Nature十大科学展望领域之一神经科学的代表性成就。 1.脑电波介绍
脑是支配人和高级动物活动的司令部和信息中心，神经系统承担着感受外界刺激，产生、处理、传导和整合信号，实现各种认知活动（如知觉、学习、记忆、情绪、语言、意思和思维等），以及运动控制等众多功能。神经系统的基本结构单元是神经元，其放电活动涉及复杂的物理化学过程，表现出丰富的非线性动力学行为。神经系统整体可视为由数目众多的神经元组成的庞大而复杂的信息网络，通过对信息的处理、编码、整合，转变为传出冲动，从而联络和调节机体的各系统和器官的功能。神经元对信息的处理和加工是神经元集群共同完成的，而神经元集群的同步形成较强的电信号就是脑电波。
脑电波（Electroencephalogram,EEG）是大脑在活动时，脑皮质细胞群之间形成电位差，从而在大脑皮质的细胞外产生电流。它们是脑神经细胞的电生理活动在大脑皮层或头皮表面的总体反映，将大脑活动时这种电波的变化记录下来就得到脑电图。 2.脑电波的应用
脑电波或脑电图是一种比较敏感的客观指标，不仅用于脑科学的基础理论研究，而且更重要的在于临床实践的应用。事实上，脑电波是诊断癫痫的重要依据，而且对于各种颅内病变，如脑中风、脑炎、脑瘤、代谢性脑病变等的诊断，亦有很大帮助。脑疾病的诊断主要是从脑电波的异常入手，结合临床，对颅内病变进行定位。
另外，脑电波也是人们思维活动的体现。人的大脑是由数以万计的神经交错构成的。神经相互作用时，脑电波模式就是思维状态。人的大脑平均每天产生7万个想法，而且每次神经活动时都会产生轻微的放电。单个神经产生的放电很难从头皮外测量到，但是许多神经共同放电产生的集体电波是可以通过脑电波技术测量到的。因此，我们测量得到的脑电波是由许多神经共同放电产生的集体神经活动决定的。经过近一个世纪的科学实验，神经系统科学领域的专家们已经发现了大脑中控制具体活动的部位。如控制四肢的区域位于大脑的顶部。而负责视力的区域位于大脑的后部。从进化论角度看，大多数动物的大脑也具备这些功能。所以在研究人脑思维时，可以借助于动物实验。
尽管我们知道大脑意识和神经冲动的基础都是电信号，这些电信号是如何精确表达一连串复杂动作一直为科学家所热衷。一旦解析出这种信息密码就可以实现人机互动，甚至用电脑控制动物的行为。Miguel Nicolelis[1]在2011年10月完成了一个猕猴意识控制机械臂的试验。他们将一特殊装置的电极放置到猕猴大脑的运动皮质区和躯体感受皮质区，前者是发出运动信号的区域，后者负责身体其他部分传来的信息。该试验的目标是为瘫痪病人设计可以由大脑控制义肢行为的装置。
该领域的研究目前处于起步阶段，特别是关于人脑的研究，远没有达到实际应用的阶段。所以进行脑电波分析的基础研究具有重要意义。由于人脑的复杂性，在研究脑电波形成机理时，科学工作者大多采用动物实验，比如小鼠等。
一般认为δ波是由大脑皮层和丘脑之间的内在网络所产生的。Ito等人今年4月在“Nature Communication”上发表论文“Whisker barrel cortex delta oscillations and gamma power in the awake mouse are linked to respiration”[2]，他们在对小鼠进行的研究中，发现δ波段的峰值震荡与清醒状态下的小鼠晶须桶状皮层局部场电位的活动被呼吸锁相（delta band oscillation in spike and local field potential activity in the whisker barrel cortex of awake mice is phase locked to respiration）。这也许表明δ波段可能与呼吸有关。（注：锁相是使被控振荡器的相位受标准信号或外来信号控制的一种技术。用来实现与外来信号相位同步，或跟踪外来信号的频率或相位）
此外，大量研究都表明脑电波信号与动物的认知等功能活动有关[3]。 3.问题的难点
与脑电波对颅内病变诊断不同的是，利用脑电波分析人（动物）的行为与脑电波之间的关系，并反过来通过脑电波确定或引导人的行为，具有更大的挑战性。脑电波信号是无数神经放电的混合，我们不可能也没有必要将单个神经放电分离出来。宏观意义上，控制某个特定行为或想法的脑电波是一系列众多神经放电的迭加。而我们测量所得到的脑电波信号又是由许许多多构成不同想法和控制行为的脑信号合成的。研究表明这些信号的强弱差别很大。在实现人机交互时，我们也许只关注若干个行为或思想，而对应的脑电波可能很弱。这在信号处理领域，相当于弱信号检测。在数学领域，这可能属于不适定的反问题。显然只有将脑电波信号很好地分离才能从中确定某种脑电波与某种行为相对应。这也可以理解为盲源分离或半盲信号分离问题。但通常的盲源分离技术在这里很难奏效，或误差太大，因为脑电波这一混合信号是由尺度差异很大的信号所构成的。
4.具体问题描述
脑电波来自于大脑内部，一般认为大脑在活动时，脑皮质细胞群之间就会形成电位差，从而在大脑皮质的细胞外产生电流。它是脑神经细胞的电生理活动在大脑皮层或头皮表面的总体反映。而局部场电位（Local Field Potential, LFP）则反映来自神经元网络局部神经核团的活动状态，它也是一种神经集合的协同行为。所以LFP信号是脑内某局部大量神经元树突电位和的综合反映。 LFP可能与大脑对行为的控制有关，如呼吸及视觉刺激等。对应于不同行为或思维的脑电波，我们称之为脑电波成份。事实上，当一个人面对一个物品或需要拿起一个物品时，我们希望知道对应脑电波的反应，即该脑电波成份。该工作具有深远意义，如果能分离出与行为相关联的脑电波，将有助于对大脑疾病的诊断及脑中风病人的生活自理。由于人的大脑非常复杂，研究人的思维也相对困难。为了容易建立脑电波与行为之间的关系模型，这里我们选取的研究对象为小白鼠。 我们感兴趣的是：
(1) 视觉感受区的局部电位是否有规律性的变化？与呼吸曲线的周期性之间是否有联系？ (2) 视觉感受区的局部电位是否与视觉刺激相关？具体的联系是什么？
为了建立模型，我们提供的数据包括两方面：（1）睡眠状态下；（2）清醒状态下：(a)没有视觉刺激；(b)有视觉刺激。
提供的数据如下：
(1)文件名称：LC01_20131204_Data10_V1_50s_70s_1kHz.mat 数据格式：Matlab( .mat; int16) 采样频率：1000 Hz 数据长度：30秒
第1-5 道（Ch11, Ch12, Ch13, Ch14, Ch15）：小鼠大脑视觉皮层局部电位(睡眠状态) 第6道（Ch17）：呼吸曲线[注：仅波峰和波谷点有生理意义，分别代表吸气和呼气末。呼 吸信号是通过热敏电极在鼻子附近记录的，主要表现是呼气时温度升高（曲线下降）。因为是 间接记录呼吸，因此只能用曲线的峰或 谷的时间点标记呼吸时程（吸气相或呼气相），曲线 具体幅度等没什么价值。] (2)文件名称：V01_20131126_Data03_80s_110s_LFP_NoStim_1khz.mat 数据格式：Matlab( .mat; int16) 采样频率：1000 Hz 数据长度：30秒 第1-5 道（Ch11, Ch12, Ch13, Ch14, Ch15）：小鼠大脑视觉皮层局部电位(清醒状态) 第6道（Ch17）：呼吸曲线
(3)文件名称：V01_20131126_Data03_300s_330s_LFP_VisStim_1khz.mat 数据格式：Matlab( .mat; int16) 采样频率：1000 Hz 数据长度：30秒
第1-5 道（Ch11, Ch12, Ch13, Ch14, Ch15）：小鼠大脑视觉皮层局部电位(清醒状态) 第6道（Ch17）：呼吸曲线
第7道（Ch18）：两次CheckBoard视觉刺激（注：波峰处为黑白配对视觉刺激开始。具体实 现见附图说明：moveonoff.pdf） 信号采集条件说明：
信号（LFP：局部电位）分别来自睡眠或清醒状态下小鼠大脑皮层的视觉感受区，5个电极（一排）同时记录，每个电极间距为0.25 毫米。（电极置于皮下5毫米处，这样可以减少肌电的影响）。
另外，为了研究视觉刺激对LFP的影响。在记录视觉感受区局部电位的同时，动物的眼睛给了视觉刺激。该刺激是通过配对出现的Checkboard，开关的相隔时间是随机的（在小鼠的眼前放置一个Checkboard,随机地打开或关闭）。
请研究如下问题（部分问题给出了猜想，但问题的解决不局限于这些猜想）：
（1） 由于对呼吸的观测是间接的，能否通过分析呼吸的机理，建立数学模型反映小鼠在睡眠状态下与呼吸相关联的脑电波。（猜测：呼吸过程是由脑干部分发出“呼”和“吸”的命令，由神经元集群同步产生动作电位，该电位完成呼吸过程。） （2） 一般认为：在睡眠状态下，小鼠脑电波的周期节律有可能与呼吸相关联[2]。该结论是否正确？通过对所给的视觉感受区的局部电位数据建立模型论证你的结论。 （3） 研究在清醒状态下，小鼠视觉感受区的局部电位信号是否有周期性的变化？该周期性的变化是否与小鼠呼吸所对应的脑电波的周期性的变化有关？是线性相关吗？如果不是线性相关，是否具有其他形式的相关性？ （4） 建立脑电波信号的分离模型，能否从前两种状态（睡眠状态、无视觉刺激的清醒状态）的局部脑电位信号LC01_20131204_Data10_V1_50s_70s_1kHz.mat、V01_20131126_Data03_80s_110s_LFP_NoStim_1khz.mat中分离出与小鼠呼吸相关联的脑电波信号？
（5） 通过Checkboard随时间变化的曲线，分析小鼠视觉刺激的时间曲线及其功率谱，并与呼吸曲线的功率谱对比。利用问题(4)所建立的信号分离模型，从数据V01_20131126_Data03_300s_330s_LFP_VisStim_1khz.mat中分离出与Checkboard刺激相关的脑电波信号成份和可能与呼吸相关的脑电波信号成份？请验证所分离出来的刺激脑电波成份与视觉刺激之间的相关性，并说明该脑电波成份中是否包含图形形状因素。
参考文献：
[1] J.Weberg, C.R.Stambaugh, J.D.Kralik, P.D.Beck, M.Laubach, J.K.Chapin, J.Kim, J.Biggs, M.A.Srinivasan, M.A.L.Nicolelis, Real-time prediction of hand trajectory by ensembles of cortical neurons in primates, Nature,408, 361-365, Nov.2000 [2].J.Ito, S.Roy, Y.Liu, M.Fletcher, L.Lu, J.D.Boughter,S.Grun, D.H.Heck, Whisker barrel cortex delta oscillations and gamma power in the awake mouse are linked to respiration, Nature Communication, 2014, April.[3]Mark E.Bear等，王建军等译，神经科学—探索脑，高等教育出版社，2004 [4]王青云，石霞，陆启韶，神经元耦合系统的同步动力学，科学出版社，2008
附录：“关于大脑”
关于大脑
1.脑电波
现代科学研究已经发现人脑工作时会产生自己的脑电波。经过研究证实大脑存在至少多个不同波段的脑电波。事实上，脑电波是一系列自发的有节律的神经电活动，其频率变动范围在每秒1－30次之间的，可划分为四个波段，即δ（1－3Hz）、θ（4－7Hz）、α（8－13Hz）、β（14－30Hz）。 （这几种波的频率边界，学界还没有完全统一的标准。亦有学者认为δ波小于4Hz，θ波4～7Hz，α波8～12Hz，β波13～35Hz，并认为有大于35Hz的脑电波，并命名为γ波。长期处于该状态下的人会有生命危险。另外，这几种波的划分是针对人类的。对于其它动物频率边界会有变化） δ波，频率为每秒1－3次，当人在婴儿期或智力发育不成熟、成年人在极度疲劳和昏睡状态下，可出现这种波段。
θ波，频率为每秒4－7次，成年人在意愿受到挫折和抑郁时以及精神病患者这种波极为显著。但此波为少年（10－17岁）的脑电图中的主要成分。
α波，频率为每秒8－13次，平均数为10次左右，它是正常人脑电波的基本节律，如果没有外加的刺激，其频率是相当恒定的。人在清醒、安静并闭眼时该节律最为明显，睁开眼睛或接受其它刺激时，α波即刻消失。
β波，频率为每秒14－30次，当精神紧张和情绪激动或亢奋时出现此波，当人从睡梦中惊醒时，原来的慢波节律可立即被该节律所替代。
在人心情愉悦或静思冥想时，一直兴奋的β波、δ波或θ波此刻弱了下来，α波相 对来说得到了强化。因为这种波形最接近右脑的脑电生物节律，于是人的灵感状态就出现了。
2.人脑的构造
人脑的构造主要包括脑干、小脑与前脑三部分。
脑干（brainstem）上承大脑半球，下连脊髓，呈不规则的柱状形。经由脊髓传至脑的神经冲动，呈交叉方式进入：来自脊髓右边的冲动，先传至脑干的左边，然后再送入大脑；来自脊髓左边者，先送入脑干的右边，再传到大脑。脑干的功能主要是维持个体生命，包括心跳、呼吸、消化、体温、睡眠等重要生理功能，均与脑干的功能有关。脑干部位又包括以下四个重要构造：
1．延髓（medulla）延髓居于脑的最下部，与脊髓相连；其主要功能为控制呼吸、心跳、消化等。
2．脑桥（pons）脑桥位于中脑与延脑之间。脑桥的白质神经纤维，通到小脑皮质，可将神经冲动自小脑一半球传至另一半球，使之发挥协调身体两侧肌肉活动的功能。
3．中脑（midbrain）中脑位于脑桥之上，恰好是整个脑的中点。中脑是视觉与听觉的反射中枢，凡是瞳孔、眼球、肌肉等活动，均受中脑的控制。
4．网状系统（reticular system）网状系统居于脑干的中央，是由许多错综复杂的神经元集合而成的网状结构。网状系统的主要功能是控制觉醒、注意、睡眠等不同层次的意识状态。
小脑（cerebellum）位于大脑及枕叶的下方，恰在脑干的后面，是脑的第二大部分。小脑由左右两个半球所构成，且灰质在外部，白质在内部。在功能方面，小脑和大脑皮层运动去共同控制肌肉的运动，籍以调节姿势与身体的平衡。
前脑（forebrain）属于脑的最高层部分，是人脑中最复杂、最重要的神经中枢。前脑又分为视丘、下视丘、边缘系统、大脑皮质四部分。
1．视丘（thalamus）视丘呈卵圆形，由白质神经纤维构成，左右各一，位于骈胝体的下方。从脊髓、脑干、小脑传导来的神经冲动，都先终止于视丘，经视丘在传送至大脑皮质的相关区域。所以说视丘是感觉神经的重要传递站。此外，视丘还具有控制情绪的功能。
2．下视丘（hypothalamus）下视丘位于视丘之下，是自主神经系统的主要管制中枢，它直接与大脑中各区相连接，又与脑垂体及延髓相连。下视丘的主要功能是管制内分泌系统、维持新陈代谢正常、调节体温，并与生理活动中饥饿、渴、性等生理性动机有密切的关系。
3．边缘系统（limbic system）边缘系统一般认为包括视丘、下视丘以及中脑等在内的部分。边缘系统的主要功能为嗅觉、内脏、自主神经、内分泌、性、摄食、学习、记忆等。边缘系统有两个神经组织，即杏仁核与海马，前者关系情绪的表现，后者与记忆有关。
4．大脑皮质（cerebral cortex）是大脑的表层，由灰质构成，其厚度约为1到4mm，其下方大部分则由白质构成。大脑中间有一裂沟（大脑纵裂，longitudinal fiure），由前至后将大脑分为左右两个半球，称为大脑半球（cerebral hemisphere）。两个半球之间，由胼胝体（corpus collosum）连接在一起，使两半球的神经传导得以互通。
大脑皮质为中枢神经系统的最高级中枢，各皮质的功能复杂，不仅与躯体的各种感觉和运动有关，也与语言、文字等密切相关。根据大脑皮质的细胞成分、排列、构筑等特点，将皮质分为若干区。 皮质运动区：位于中央前回（4区），是支配对侧躯体随意运动的中枢。它主要接受来自对侧骨骼肌、肌腱和关节的本体感觉冲动，以感受身体的位置、姿势和运动感觉，并发出纤维，即锥体束控制对侧骨骼肌的随意运动。返回
皮质运动前区：位于中央前回之前（6区），为锥体外系皮质区。它发出纤维至丘脑、基底神经节、红核、黑质等。与联合运动和姿势动作协调有关，也具有植物神经皮质中枢的部分功能。
皮质眼球运动区：位于额叶的8区和枕叶19区，为眼球运动同向凝视中枢，管理两眼球同时向对侧注视。
皮质一般感觉区：位于中央后回（
1、
2、3区），接受身体对侧的痛、温、触和本体感觉冲动，并形成相应的感觉。顶上小叶（
5、7）为精细触觉和实体觉的皮质区。
额叶联合区：为额叶前部的
9、
10、11区，与智力和精神活动有密切关系。
视觉皮质区：在枕叶的距状裂上、下唇与楔叶、舌回的相邻区（17区）。每一侧的上述区域皮质都接受来自两眼对侧视野的视觉冲动，并形成视觉。返回
听觉皮区：位于颞横回中部（
41、42区），又称Heschl氏回。每侧皮质均按来自双耳的听觉冲动产生听觉。
嗅觉皮质区：位于嗅区、钩回和海马回的前部（
25、
28、34）和35区的大部分）。每侧皮质均接受双侧嗅神经传入的冲动。
内脏皮质区：该区定位不太集中，主要分布在扣带回前部、颞叶前部、眶回后部、岛叶、海马及海马钩回等区域。
语言运用中枢：人类的语言及使用工具等特殊活动在一侧皮层上也有较集中的代表区（优势半球），也称为语言运用中枢。它们分别是：①运动语言中枢：位于额下回后部（
44、45区，又称Broca区）。②听觉语言中枢：位于颞上回
42、22区皮质，该区具有能够听到声音并将声音理解成语言的一系列过程的功能。③视觉语言中枢：位于顶下小叶的角回，即39区。该区具有理解看到的符号和文字意义的功能。④运用中枢：位于顶下小叶的缘上回，即40区。此区主管精细的协调功能。⑤书写中枢：位于额中回后部
8、6区，即中央前回手区的前方。
3.脑的节律
地球是一个富有节律的环境，气温和白昼都随着季节的变化而变化，每天昼夜交替，潮涨潮落。为了生存，动物的行为必须和环境的节律协调。在进化过程中，脑内形成了各种各样的节律控制系统。睡眠和觉醒是最明显的节律行为。由脑控制的节律周期有些比较长，比如冬眠动物的一些节律活动；而另一些较短，如呼吸节律，行走步伐和大脑皮层的电节律等。
大脑皮层存在着大量的电节律。它们通常是大群神经元组同步产生的。比如，当你试图抓住一个篮球时，同时对形状、颜色、运动、距离甚至篮球的含义反应的不同神经元群组趋于同步的震荡。通过分散的细胞群组震荡的高度同步化，在某种程度上把它们 连成一个有意义的大组，以区别于附近的神经元，从而把“篮球问题”这个杂乱的神经碎片统一起来。
迄今为止，大脑皮层节律的功能在很大程度上还是一个谜。
