病毒性脑炎中的癫痫及癫痫持续状态
病毒性脑炎，简称病脑，是由各种病毒引起的一组脑实质急性感染性疾病，临床以发热、头痛和意识水平改变为特点，可有局灶或多灶的神经功能缺失，部分性或全面性癫痫发作。病毒性脑炎轻者能自行缓解.危重者可导致后遗症甚至死亡。超过100种病毒可以引起脑炎，其中包括单纯炮疹病毒、流行性乙型脑炎病毒、登革热病毒、圣路易斯马脑炎病毒、巴西的罗西欧病毒、澳大利亚和新几内亚岛的莫雷山谷脑炎病毒、尼帕病毒、水痘带状泡疹病毒、流行性腮腺炎病毒、麻疹病毒、艾滋病毒、人类炮疹病毒、流感病毒、爱泼斯坦巴尔病毒和柯萨奇病毒等.而单纯疱疹病毒、流行性乙型脑炎病毒最为常见。本文主要以单纯疱疹病毒脑炎为例进行描述。
一、诊晰提示
(一)病衡性脑炎的临床特征
单纯疱疹病毒(herpes simplex virus,HSV)感染所致的单纯疱疹病毒脑炎(herpes sim-plex virus encephalitis,HSE)是散发性坏死性脑炎最常见的病因。单纯疱疹病毒为嗜神经DNA病毒，有HSV-1和HSV-2两种类型。单纯疱疹病毒1型所致脑炎多见于儿童及成年人，单疱疹疹病毒2型所致脑炎多见于新生儿及婴儿。单纯疱疹病毒脑炎发病率为1/50-1/25万(Weil,2002 )，占已知病毒性脑炎的20%一66%，我国尚无确切发病率统计。
HSE多急性起病，少数为亚急性、慢性或复发病例。可发生于任何年龄段，以幼儿及青壮年多见，役有明显性别差异，全年都可见发病。
前驱症状:21%-56.5%的患者有咳嗽、流涕、精神萎靡等上呼吸道感染症状(Lin,2008洱eGrath,1997 )，大约25%惠者有口唇及其他皮肤黏膜移行区疱疹史。
常见症状:临床以发热、头痛、意识水平改变和突出的精神症状为特点。可能有局灶或多灶的神经功能缺失及癫痫发作。
75%一100%患者出现发热，体益可达40一410C;74%患者出现头痛，60%的患者有恶心、呕吐，28%的患者述食欲减退，24%一60%的患者述无力、精神萎靡(Lin,2008;McGrath,1997) >意识水平改变表现为定向力障碍、意识混浊、嗜睡、昏睡甚至昏迷，见于45.6%-90%的患者。精神症状较为突出，表现为人格改变、淡淇、退缩、言语行为异常，出现幻觉、妄想甚至澹妄，发生率可达69%一85%。
患者可出现局灶或多灶的神经系统症状和体征。文献报道偏瘫33%，构音障碍28%.同向偏言21%.轻微上运动神经元损伤体征19%，偏身感觉障碍9% (Lin, 2008 ;McGrath,1997 )。
(二)病毒性脑炎中的癫痫发作
63% -71%患者出现癫痫发作，人院时的癫痫发作类型包括:部分性发作为23.9%，全面性发作为34.8%，部分性继发全面性发作为41.3 % (Lin,2008 ; McCrath,1997 ; Hsieh ,2007);在印度，癫痫发作持续状态见于73.6%的患者(Rameaha,2009) ; 43.4%的患儿出现难治性癫痫持续状态(Lin,2008)。
1.病毒性脑炎中癫痫出现的时间病毒性脑炎中的癫痫根据其出现的时间临床上可分为两大类，一类出现在疾病急性期，称为急性症状性癫痫;另一类出现在疾病的恢复期，称为迟发性癫痫。
2.急性症状性癫痫、迟发性癫痫、难治性癫痫的关系急性期癫痫发作增加了出现迟发性癫痫的风险(Mi, 2008 )。在台湾的一项研究中.随访330例曾经诊断病毒性脑炎儿童发现,16.4%出现迟发性癫痫.大部分((79.6%)在诊断脑炎6个月内出现;脑炎患者出现迟发性癫痫的危险因未包括:脑炎急性期反复癫痫发作、癫痫持续状态、严重意识障碍、局灶神经系统体征、住院期间病情恶化、异常脑电图、神经影像的局灶异常(LeeWT,2007)。另一项研究中，迟发性庶痛出现的潜伏期平均为0.8年，72%表现为复杂部分性发作继发或不继发全面性发作(Trinka,2002 )。
在可追溯到病因的难治性癫痫中.脑炎后的迟发性癫痫占相当的比例。急性期RSE增加了迟发性癫痫成为难治性癫痫的可能性(Lee ,2007)。在42例已经成为难治性癫痫的脑炎后迟发性癫痫患者的回顾性研究中发现，在脑炎急性期，79%的患者有SE或反复癫痫发作.76%的患者有昏迷，平均格拉斯哥评分3.6(Trinka E,2000)。我们的研究发现，其中22.5%的患者经正规治疗.仍难以控制其发作。
3.急性症状性癫痫的发病率急性症状性癫痫常见于HSE的早期。在一组46例患者的研究中，作者发现61%的患者出现癫痫发作，其中，80%为部分性发作，17%为全面性发作，3%的患者具两种发作。Misra(2008 )的资料则显示HSE中急性症状性癫痫发生率最高为50%，而且癫痫发作的程度重，这可能与额叶硕叶皮质受累有关。
癫痫的发生还与病因和年龄有关。Misra(2009 )等人的148例多类型脑炎病例研究提示142.6%的患者出现急性症状性癫痫;其中。在HSE,癫痫发生率为75%.其次为乙型病毒性脑炎占54%;儿童中，61%的患者出现急性症状性癫痫，成人中36.6%的患者出现癫痫发作。
4.病毒性脑炎中癫痫的发作类型在46例儿童脑炎的研究中发现，入院时急性症状性癫痫的发作类型有部分性发作(23.9%)、全面性发作(34.8%)、部分性继发全面性发作(41.3%), MAID抗病毒研究协作组经活检证实的病毒性脑炎患者中.人院时急性症状性癫痫的发生率是57%，其中43%为部分性发作.14%为全面性发作。在疾病急性期.部分患者出现癫痫持续状态，
这种癫痫持续状态通常耐药。
我们研究过102例脑炎后迟发性旅痛病例，其中部分性继发全面强直-阵挛发作73例，部分性发作29例;在单药治疗时，一卡马西平对部分性发作的疗效良好，托毗醋、丙戊酸适用于脑炎后继发癫痫的各型发作，而托毗醋副作用更少。
（三）病毒性脑炎合并癫痫的病理生理机制
脑炎是山病原体侵犯脑实质而引起炎症，在急性期因脑实质的充血、炎性细胞浸润、神经细胞变性、坏死、脑组织缺血、缺氧、酸中毒可致膜电位兴奋性增高，导致癫痫发作，因此脑炎急性期的癫痫发作主要与皮质静脉或动脉的血栓形成、脑水肿、病原菌的毒素和代谢产物的积聚，而影响神经细胞膜的稳定性有关。而在感染急性期过后，可留下永久癫痫灶，癫痫灶中可见神经元坏死、缺失、结构紊乱，畸状增生，血供阵碍，生化代谢障碍, CA-BA合成减少，细胞膜质子泵失调，钾外流，钙内流，持续去极化.导致异常放电，引起继发性癫痫(王学峰,2002)。
在Sprague-Dawley大鼠海马脑片培养试脸中发现, HSV-1感染可诱发癫痫样脑电活动.并观察到神经元缺失和继之的戏剧性苔辞纤维芽生现象;运用细胞内记录，在海马CA,区锥体细胞神经元发现去极化静息膜电位，并伴有膜输人阻抗的增加;此外还发现，产生同步化暴发放电的闭值降低，在超极化后的电位幅值也降低;在HSV-1感染后I一24小时给予阿昔洛韦, HSV-1的复制被戏剧性地抑制，神经元缺失现象明显减少。提示HSV-1感染直接改变海马 CA，区神经网络兴奋性.并引起该区域神经元缺失和谷碑纤维芽生.这些可能在癫痫活动产生中发挥作用(Chen,2004)。上述电生理改变也见于I1SV-l感染的小鼠海马脑片中。进一步研究发现，与对照相比，HSV-I感染后的小鼠更加容易被海人藻酸(KA)诱发癫痫发作，而且潜伏期短，提示在幼年经历HSV-I感染可能导致后期对化学致癫痫因子易感性永久性地增加，也就是说，HSV-l感染后急性期出现的海马CA,锥体神经元和网络兴奋性的改变可能在生命后期长时间持续存在(Wu HM,2003),
(四)辅助检查
1.血液枪查血常规检查中白细胞及中性粒细胞增高，血沉可能增快，常规的血生化检查多正常，文献报道37%的患者有低钠血症,28.5%的患者有低蛋白血症(Riera-Me-atre A,2009)。
2.脑电图脑电图在HSE的早期诊断中非常有用，尽管其特异性低，但它的敏感性高于头颅CT，多为弥漫性高波幅慢波.以玻叶为中心的周期性同步放电最具诊断价值。
在HSE中，64%的患者脑电图显示局灶异常，29%出现对称广泛异常，75%有众病放电，50%
出现周期性癫痫放电，36%出现非周期性癫痫放电，25%出现局灶脑电发放。18%癫痫样异常放电为双侧性(McGrath N,1997)。
3.脑脊液检查颅内压正常或轻度增高，细胞数正常或轻、中度增高，以淋巴细胞或单核细胞为主.蛋白质含量稍增高.但是多低于1.5扩L,偶有文献报道脑脊液葡萄糖水平轻度降低.明显的葡萄精水平降低应考虑其他疾病。HSE中脑脊液完全正常仅偶见于文献报道(Ri二一Mestre,2009)，不过，细胞学共至生化枪查的正常不能除外脑炎诊断。
4.影像学检查CT/MRI异常发现见于63%做过检查的患者，病灶多见于额叶、颞叶(Hsieh WB,20(Y7),轻症者CT检查可无异常发现。早期典型病灶为略低密度区，有轻~中度占位改变，可有不规则、小片状、小条状强化。严重病例病灶范围较大，病灶周围水肿及占位效应明显，增强反应更明显，呈条、片或环状强化。有患者在低密度区内见到散在的高密度出血灶。敏感性约为50%,随访CT敏感性增高(Ri二一Mestre,2009),
MRI敏感性高达90%~100%(Riera-Mestre,2009 )。在病变早期,MRI可能在T2W1,尤其是FLAiR序列的17%ri像就可能显示较为明显的异常信号，强化效应可不明显。典型的脑炎病灶表现为长T1，长72信号，局部脑水肿，有占位效应，强化效应依血一脑屏障的破坏程度而定。
5.病原学检查 聚合酶链反应(PCR)技术叮检侧脑脊液中HSV-DNA。在20世纪90年代PCR成为快速诊断HSV的重要手段.通过早诊断早治疗改善了疾病的预后，被认为是最佳检侧方法。脑脊液PCR在HSV的诊断敏感性是98%，特异性是94%(Riera-Meatre A,2009)。不过，阴性的PCR结果在解释时仍应警惕脑炎可能。假阴性结果可发生在标本收集过早〔发病72小时以内)或过晚(发病10 -14天以后)，或坑病毒治疗7天后.因为PCR抑制因子的存在(血卟啉或肝磷脂)，也可能与脑脊液中低蛋白质和白细胞低于10 x 106/L(Riera-Meetre A,2009; Revellomg ,1997) ,或技术手段的限制。假阳性多由于标本的污染(Fomagaard,1998 )脑组织活检或脑脊液作HSV分离，阳性可确诊。免疫荧光染色对脑脊液中HSV抗原进行检测，敏感性为80%，特异性为95%。
(五)诊断
根据典型临床表现，有疱疹或上呼吸道感染病史.急性或亚急性起病.表现为发热、癫痫发作、精神症状及不同程度意识降碍.可能有局灶或多灶神经系统体征和(或〕脑膜刺激征，辅助检查中脑脊液细胞数及蛋白质正常或轻、中度增高，脑电图弥漫或局灶性异常，影像学见额颞叶病灶，可做出临床诊断。病原学检查可确诊。(本文整理转自)在诊断病毒性脑炎的基础上，在疾病急性期出现癫痫发作，称为急性症状性癫痫;在诊断病毒性脑炎的基础上，在疾病的恢复期出现的癫痫发作，称为脑炎后迟发性癫痫。
(六)治疗
1.抗病毒治疗抗病毒治疗应尽早开始。当临床怀疑病毒性脑炎时，即可给予阿昔洛韦治疗，剂里按10mg/kg,静脉滴注,1日3次，疗程2-3周(Heieh,2007 ; Tyler, 2004)。20世纪90年代，静脉应用阿昔洛韦的出现，明显改兽了病毒性脑炎的预后，死亡率降至6%一11 % (Tyler,2004 )。阿昔洛韦(acyclovir)通过干扰病毒DNA聚合酶而起到抗病毒作用。更昔洛韦(ganciclovir)抗病毒作用强于阿昔洛韦，但可产生骨砚抑制。
2.激素治疗尽管激素应用在HSE中有争议，一些前瞻性研究提示激素治疗在这些患者中是安全有效的(Ri。二·Meetre,2009;Kamei,2005).具有抑制炎症反应.减轻水肿的作用。主张使用地塞米松10 -20m扩d,静脉滴注，切-14天后改为泼尼松口服，并逐渐减量。
3.对症及支持治疗对高热、癫痫发作、精神行为异常、烦躁不安及高颅内压者，可分别给予降说、控制癫痫发作、抗精神病治疗、镇势、脱水降颅压等处理。同时要注意营养补充，保持呼吸道通杨，维持水电解质平衡。恢复期可于针灸、理疗及神经康复治疗。
4.各类癫痫发作的处理
(1)急性症状性癫痫的处理:原则上，抗癫痫药物的使用在急性期和后期的症状性癫痫治疗中没有差异，但控制急性期症状性癫痫发作要求同时治疗基础疾病。当后期出现症状性癫痫风险很高时，防止后期的癫痫发作成为临床治疗的主要努力点，但损伤后最佳治疗疗程尚无定论(Koppel,2009).急性期症状性癫痫需要从速控制.以降低出现迟发性癫痫的风险。左乙拉西坦(levetimcetam, LEV )抗癫痫作用起效快，3个左乙拉西坦随机双盲对照试验综合分析发现，快速达到的LEV稳态血药浓度可以转化为快速的抗癫痫作用，左乙拉西坦作为添加治疗，在1000mg/d剂量时，第一天无发作的患者比例可增加15% ( French ,2005 )。而单用左乙拉西坦治疗也是可能的。
病毒性脑炎出现癫痫发作时，如进食困难或为了尽快起效，德巴金注射荆也是一种有效的选择.具体用法可参考癫痫持续状态的治疗。
病毒性摘炎中的癫痫发作常常呈现耐药性方病的特点，病理学研究发现，频繁的癫痫发作常常引起脑细胞的坏死，因而主张在急性症状性癫痫频策发作时加人小量的脑细胞保护剂可能有利于后期的恢复，拉莫三嗦、托毗醋是最常选用的药物。
(2)脑炎后迟发性癫痫的处理:一旦出现迟发性癫痫，应该给予长期正规的抗癫痫治疗.抗癫痫药物的选药原则仍遵循其发作类型。我们的102例脑炎后的迟发性癫痫病例研究发现，在单药治疗时，卡马西平对部分性发作的疗效良好.托毗醋、丙戊酸适用于脑炎后继发性癫痫的各型发作，而托毗筋副作用更少。托毗脂对病毒性脑炎中迟发性癫痫有效率可达50%以
上(Lv yang,2009)。
(七)预后
在有效抗病毒治疗出现之前，单纯疱疹脑炎死亡率为70%(Whitley,1977)，即使存活.也有较高的神经系统后遗症(Rennick,1973 )。在20世纪80年代.静脉制剂阿昔洛韦的出
现.90年代脑脊液PCR的应用.使HSE得到早诊断和早治疗，预后明显改善，死亡率降至6%~11 % (Tyler,2004 )。尽管如此，44%一62%的存活者仍然有神经系统后遗症。2/3的患者有神经精神后遗症，包括记忆障碍6996，人格行为改变45%，构音障碍41%,癫痫25%(McGrath,1997 )。在大型研究中，发病年龄、人院时意识状态、定量PCR病毒DNA滴度、脑炎发病至治疗开始的时间、抗病毒治疗开始后的发热天数及出人院时血清白蛋白水平均为独立的预后因素(Riera-Mcstre,2009)。在所有的预后因素中，临床医生唯一能干预的是早期的抗病毒治疗。所以阿昔洛韦抗病毒治疗的尽早应用成为治疗成功的关键。
