方克联合更生霉素治疗妊娠滋养细胞肿瘤的临床研究
丁晖 刘凤英 吴宜林 刘毅智 陶光实 韩洁
（中南大学湘雅二医院妇产科 长沙 410011）
【关键词】 妊娠滋养细胞肿瘤 化学疗法 方克 5－氟尿嘧啶更生霉素
【摘 要】 目的 观察方克联合更生霉素治疗滋养细胞肿瘤的疗效及毒副反应，方法 246例滋养细胞肿瘤患者采用方克联合更生霉素化疗，分析近期疗效、毒副反应，并与34例5－氟尿嘧啶联合更生霉素化疗患者的近期疗效、毒副反应方案进行比较。结果方克与更生霉素化疗组近期治愈率达91.3%(42/46)，5-Fu与更生霉素化疗组近期治愈率达94.1%(32/34)，两组差异无显著性(P＞0.05)；方克组恶心、呕吐消化道反应发生率为87.4%（166/190），Ⅰ度、Ⅱ度占78.9%(150/190)，仅8.4%(16/190)为Ⅲ度，无一例Ⅳ度发生，与5-Fu组相比，差异具显著性﹙P＜0.05﹚；骨髓抑制发生率71.5%(136/190)，其中Ⅰ度、Ⅱ度占66.3%(123/190)，Ⅲ度仅为5.3% (10/190)，与5-Fu组相比，差异具显著性(P＜0.05)。结论方克联合更生霉素治疗滋养细胞肿瘤近期疗效肯定，骨髓、消化道反应轻。
Clinical analysis in combination chemotherapy by tegafur and5-fluorouracil
bolus in the treatment of gestational trophoblastic tumor
Ding Hui, Liu Fengying, Wu Yilin, et al.
（Department of Obstetrics and Gynecology, The Second Xiangya Hospital of XiangYa Medical
school, Central South University, Changsha 410011, China）
【Key words】 gestational trophoblastic tumorchemotherapytegafur5-fluorouracil boluskengshengmycin
【Abstract】 Objective To observe the effectivene , toxicity and side effects of
combination chemotherapy by tegafur and 5-fluorouracil bolus for the treatment of trophoblastic tumor.Methods46 patients with trophoblastic tumor were treated with combination
chemotherapy by tegafur and 5-fluorouracil bolus, and the short term effectivene ,side effects were reviewed.It was compared with the other 34 patients treated with combination
chemotherapy by kengshengmycin and 5-fluorouracil bolus.ResultsThe immediately
complete remiion rate ofthepatients treated with tegafur were 91.3%(42 out of 46), therate of patients treated with kengshengmycin were 94.1%(32out of 34),The differences between two regiments was not statistically significant(P＞0.05).The incidence of the gastrointestinal symptoms in the tegafur regiment was 87.4%（166 out of 190）, Ⅰ﹑Ⅱdegree 78.9%(150out of1
190)，Ⅲ degree 8.4%(16 out of 190),without Ⅳ degree, compared with the 5-Fu regiment, the differences was not statistically significant（P＜0.05）; the incidence of the myelosuppreion was 71.5%(136 out of 190),Ⅰ﹑Ⅱdegree 66.3%(126out of 190 cases), Ⅲ degree 5.3%(10 out of 190), compared with the 5-Fu regiment, the differences was statistically significant（P＜0.05）.ConclusionThe combination regimen of tegafur and 5-fluorouracil bolus in the treatment of gestational trophoblastic is effective , and le toxicity.
方克(Ｔｅｇａｆｕｒ,替加氟)是第2代5 ＦＵ的衍生物，其毒性较低，化疗指数高。我科自2003年试用方克替代5-Fu，与更生霉素联合化疗取得了一定的经验，现总结如下。 1 资料与方法
1.1一般资料 2003年10月至2006年3月，我院采用方克加更生霉素方案治疗妊娠滋养细胞肿瘤46例,年龄18-48岁。其中侵蚀性葡萄胎32例， （Ⅰ期18例，Ⅱ期2例，Ⅲ期12例）；绒癌14例，（Ⅰ期6例，Ⅱ期4例，Ⅲ期4例），均为初治病例。随机抽取同期应用5－Fu加更生霉素方案治疗34例为对照组，其中侵蚀性葡萄胎26例，（Ⅰ期12例，Ⅱ期4例，Ⅲ期8例，Ⅳ期2例）；绒癌8例，（Ⅰ期4例，Ⅱ期2例，Ⅲ期2例），均为初治病例。诊断及临床分期按照协和医院制定的标准进行[1]
两组一般情况，如年龄、孕产次、发病时间、治疗前血B-hCG定量等差异无显著性 资料与方法
1.2方法 方克与更生霉素联合化疗，方克每日剂量为26-27mg/kg,溶于5%葡萄糖500ml中静脉滴入，更生霉素每日剂量为6-7ug/kg,溶于5%葡萄糖500ml中静脉滴入, 3-4小时滴完,8日为1疗程,每疗程间隔为3周；5-Fu与更生霉素化疗, 5-Fu每日剂量为26-27mg/kg,溶于5%葡萄糖500ml中静脉滴入,6-8小时滴完,更生霉素每日剂量为6-7ug/kg,溶于5%葡萄糖500ml中静脉滴入, 3-4小时滴完,8日为1疗程,每疗程间隔为3周；1.3毒副反应及化疗疗效评估 1.3.1化疗毒副反应
治疗期间每2－3天检测外周血象一次，每周测定肝、肾功能。按WHO抗癌药急性和亚急性毒副反应标准[2]，每疗程评估1次。 1.3.2化疗疗效评估
每个疗程结束后通过检测血hCG、妇检、B超、肺部X线检查(包括平片及CT)等评估1次。判断耐药标准：若2个疗程化疗后血hCG值下降不显著，即不超过1/10，或呈平台状，甚
至上升；其它检查提示病灶不缩小或增大，甚至出现新病灶，反之则为有效。
临床治愈标准：临床症状、体征消失，每周1次血hCG测定，连续3次正常，然后再巩固化疗1-2个疗程，即作为临床治愈，停化疗随访观察。 1.4统计学处理
采用sp统计软件包处理，采用X2检验。 2 结果 2.1近期疗效
方克与更生霉素化疗组46例患者，共完成190疗程，其中8例因耐药改用其他化疗方案。近期治愈率达91.3%。其中2疗程hCG下降10-2以上者72例，2疗程hCG下降10-2以上者12例，2疗程hCG未下降10-2以上者8例。
5-Fu与更生霉素化疗组68例患者，共完成144疗程，1例在治疗过程中发生脑转移突然死亡，其余均达到临床治愈标准，近期治愈率达94.1%。其中2疗程hCG下降10-2以上者56例，2疗程hCG下降10-2以上者12例。
两组近期治愈率比较，差异无显著性（P＞0.05）。两组hCG下降情况比较，差异无显著性（见表一）。HCG下降至正常或达近期治愈所需疗程数比较，差异无显著性（见表二）。
表一两组方案hCG下降情况比较
1疗程hCG下降2疗程hCG下降10-22疗程hCG未下降10-210-2以上
方克 5-Fu
X2=0.080P=0.778
表二两组方案hCG下降至正常或达近期临床治愈所需疗程数比较，
方克（例） 5-Fu（例）
X2=1.655P=0.799
以上
12 12
以上
8 0
72 56
所需疗程数 2 28
3 20
4 8
5 4
24
16 32 12 4 0
2．2 毒副反应 （见表
三、表四）
2.2.1消化道反应方克组出现恶心、呕吐消化道反应占87.4%（166/190）,其中Ⅰ度、Ⅱ度占78.9%(150/190)，仅8个疗程为Ⅲ度(8.4%)，无一例Ⅳ度反应。大多数患者不需特殊处理。仅11.6%(22/190)出现Ⅰ度腹泻，经对症处理后好转。恶心、呕吐消化道反应与5－Fu 组比较，X2=11.913，P=0.008，差异具显著性。
2.2.2 骨髓抑制 方克组95个疗程中有68个疗程出现白细胞下降，占71.5%，其中Ⅰ度、Ⅱ度占66.3%(126/190)，仅5个疗程为Ⅲ度，占5.3%，采用粒细胞集落刺激因子皮下注射后血象恢复，不影响下一疗程化疗。5－Fu 组白细胞下降占90.3%(130/ 144)，Ⅰ度、Ⅱ度占75%(108/144)，Ⅲ度、Ⅳ度占15.3%(22/144)，两组相比X2=18.961，P＜0.001，差异具显著性。
2.2.3 其它 方克组出现肝功能异常的占28.4%(54/190)，5－Fu 组为34.7%(50/144)，两组比较, X2=2.951，P=0.229，差异不具显著性。
表三方克组毒副反应情况
毒副反应 白细胞下降 恶心、呕吐 腹泻 肝功能损害
表四5-Fu组毒副反应情况
毒副反应 白细胞下降 恶心、呕吐 腹泻 肝功能损害 3 讨论
妊娠滋养细胞肿瘤，是一类高度恶性的肿瘤。国内广泛采用已故宋鸿钊院士创立的一系列单药、联合方案，包括5-氟脲嘧啶、更生霉素等[3]。在取得良好疗效的同时，有时因导致严重肝、肾功能损害、腹泻而影响该化疗方案进行；
方克(Ｔｅｇａｆｕｒ,替加氟)是第2代5 ＦＵ的衍生物，其作用机制与5 ＦＵ相同。
Ⅰ 88 68 22 42
Ⅱ 38 82 0 12
Ⅲ 10 16 0 0
Ⅳ 0 0 0 0
Ⅰ 42 50 24 44
Ⅱ 66 76 24 4
Ⅲ 8 2 10 0
Ⅳ 14 12 0
2方克(替加氟注射液)是胸苷酸合成酶抑制剂，在体内主要经肝内微粒体酶P450酶催化,脱去四氢呋喃环逐渐释放5-Fu[4],通过抑制胸腺嘧啶核苷合成酶阻断DNA合成。替加氟毒性为5-Fu的1/4～1/7,化疗指数为5-Fu的2倍[5]。其主要不良反应为胃肠道反应和骨髓抑制。目前国内外对方克治疗肿瘤的研究多集中在胃肠道恶性肿瘤化疗的研究中。我科自2003年以来开始临床观察方克联合更生霉素治疗滋养细胞肿瘤，与同期5－Fu化疗方案比较，探讨方克联合更生霉素在滋养细胞肿瘤化疗中的疗效及毒副作用。
我们在联用方克与更生霉素化疗46例患者中观察到，该组的临床近期治愈率为91.3%；对照组34例患者临床近期治愈率为94.1%，两组比较，差异无显著性（P＞0.05）；两个疗程后比较hCG下降情况，两组之间差异无显著性（X2=0.080，P=0.778）；方克组hCG下降至正常或达临床近期治愈所需平均疗程数为2.28，对照组为2.06，两组所需疗程数比较，差异无显著性（X2=1.655，P=0.799）。提示方克组近期疗效与对照组相似，方克联合更生霉素化疗方案可做为治疗滋养细胞肿瘤化疗方案之一。经过短期随访（6个月－2年），目前研究组的病例尚无复发情况，远期疗效有待进一步随访。
方克组化疗毒副反应主要是消化道反应和骨髓抑制。恶心、呕吐消化道反应发生率为87.4％，Ⅰ度、Ⅱ度占78.9%，仅8.4%为Ⅲ度，无一例Ⅳ度发生。与对照组相比，消化道反应发生率明显低，程度轻，差异具显著性（X2=11.913，P=0.008）。另一常见毒副反应为骨髓抑制，发生率71.5%，Ⅰ度、Ⅱ度占66.3%，仅5个疗程为Ⅲ度。与对照组相比，骨髓抑制发生率明显低，差异具显著性（X2=18.961，P＜0.001）。
本研究表明，方克联合更生霉素治疗滋养细胞肿瘤近期疗效肯定，骨髓、消化道反应轻，患者耐受性好，可做为滋养细胞肿瘤化疗备选方案，其远期疗效有待进一步随访。
参考文献
[1] 宋鸿钊，杨秀玉，向阳主编.滋养细胞肿瘤的诊断和治疗.[Ｍ].第2版.北京:人民卫生出版社，2004:156.
[2] 周际昌主编.实用肿瘤内科学.[Ｍ].北京：人民卫生出版社，1999:23 [3]万希润，杨秀玉.恶性滋养细胞肿瘤的化学疗法.[J].中国实用妇科与产科杂志，2002,17:398-400
[4] 孙燕主编.内科肿瘤学.[Ｍ].北京：人民卫生出版社，2001:523-548.[5]陈新谦,金有豫.新编药物学.[Ｍ].北京:人民卫生出版社,2003:673-674.
