诺氟沙星的合成工艺路线改进
学生姓名 梁蕾蕾 班 级 化药903班 专业名称 化学制药技术 系部名称 制药工程系
指导教师 张静
提交日期 2011/12/20 答辩日期 2011/12/26
河北化工医药职业技术学院
2011年12月
诺氟沙星的合成工艺路线改进
目录
摘要 ...........................................................4 1 前言 .........................................................4 1.1喹诺酮类药物 ..................................................4 1.1.1喹诺酮简介 ...............................................5 1.1.2抗菌作用机制 ..............................................5 1.1.3喹诺酮类的共性 ............................................5 1.1.4作用 ......................................................6 1.2诺氟沙星概述 ..................................................6 1.2.1背景介绍 ..................................................6 1.2.2物理性质 ..................................................6 1.2.3药理毒理 ..................................................6 1.3发展状况 ......................................................7 2 制备工艺的优化 ...............................................8 2.1 环合反应的优化 ...............................................8 2.2 乙基化反应的优化 ............................................10 2.3 哌嗪化反应的优化 ............................................11 3 反应中溶剂的优化 ............................................12 4 反应过程中杂质的检测与定量 ..................................13 2
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5 其他诺氟沙星合成工艺 ........................................14 5.1以 A-( 2,4-二氯-5-氟苯甲酰)乙酸乙酯为起始原料 .................14 5.2 以 3-乙氧基-2-( 2,4-二氯-5-氟苯甲酰基) 丙烯酸乙酯为起始原料 ...15 6 总结 ........................................................17 参考文献 ......................................................18 致谢 ..........................................................20
诺氟沙星的合成工艺路线改进
摘要
诺氟沙星是第3 代喹诺酮类优秀的抗菌药物之一，在医疗领域有着重要的意义。本文主要对诺氟沙星的合成工艺做了相应的总结，对其中一些典型的合成路线进行了优劣势的分析，并提供了相应的优化方案。
诺氟沙星合成工艺路线大致有两大类型：
一、经分子内亲桉取代或Deckmann环余方法先合成喹诺酮环后引入哌嗪基；
二、先引入哌嗪基，再逐步形成喹诺酮环。
目前，国内外较多地采用第一类型合成路线：即以3-氯-4-氟苯胺为起始原料，经与EMME (乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯)缩合、经烷基化剂乙基化得中间体1-乙基-6-氟-7-氯-1，4-二氢-4-氧-喹啉-3-羧酸乙酯，水解后哌嗪化得诺氟沙星。
本文以 3- 氯- 4- 氟苯胺为起始原料, 经与乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(EMME)缩合、Gould- Jacobs环化、乙基化、硼酸酯络合及与无水哌嗪缩合等五步反应合成了诺氟沙星,总收率为 66.3%。
关键字：诺氟沙星，合成，工艺改进
1 前言
1.1喹诺酮类药物
诺氟沙星的合成工艺路线改进
1.1.1喹诺酮简介
80年代合成的4-氟喹诺酮类如环丙沙星、氧氟沙星等由于具有广谱、口服有效、副作用较少、耐药性还未大量产生等优点，发展迅速，临床广为使用，代表了特别重要的治疗进展。随着喹诺酮类药物的广泛应用，细菌对这类药物的耐药性也迅速产生与传播。
1.1.2抗菌作用机制
喹诺酮类药物作用的靶酶为细菌的DNA回旋酶（gyrase）及拓扑异构酶Ⅳ。对大多数革兰阴性细菌，DNA回旋酶是喹诺酮类药物的主要靶酶， 而对于大多数革兰阳性细菌，喹诺酮类药物主要抑制细菌的拓扑异构酶Ⅳ，拓扑异构酶Ⅳ为解链酶，可在DNA复制时将缠绕的子代染色体释放。
1.1.3喹诺酮类的共性
1.抗菌谱广 尤其对需氧的革兰阴性杆菌包括铜绿假单胞菌在内有强大的杀菌作用，对金葡菌及产酶金葡菌也有良好抗菌作用。某些品种对结核杆菌、支原体、衣原体及厌氧菌也有作用。
2.口服吸收良好，体内分布广。血浆蛋白结合率低，血浆半衰期相对较长。部分以原形经肾排泄，尿药浓度高，部分经由肝脏代谢。
3.不良反应少，耐受良好。常见恶心、呕吐、食欲减退、皮疹、头痛、眩晕。偶有抽搐等精神症状，停药可消退。所有氟喹诺酮类由于在未成年动物可引起关节病，在儿童中引起关节痛及肿胀，故不应用于青春期前儿童或妊娠妇女。
4.适用于敏感病原菌（如金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、肠道革兰阴性杆菌、弯曲菌属和淋病奈氏菌等）所知泌尿感染、前列腺感染、淋病、呼吸道感染、胃肠道感染及骨、关节、软组织感染。
能作用于细菌的脱氧核糖核酸(DNA)而对细菌染色体造成不可逆损害的一类药物。因该类药物结构和作用机制不同，故与抗生素之间无交叉耐药性。主要作用于阴性菌，阳性菌除金黄色葡萄球菌外，对其他菌株作用较弱。常用品种有吡哌酸、氟哌酸、氟嗪酸及环丙氟哌酸等。不良反应有：①胃肠反应有恶心和其他不适。②中枢反应可致精神症状，还可诱发癫痫。③可影响软骨发育，故孕妇及未成年儿童慎用。④有时有皮疹等过敏反应。⑤长期大量使用可致肝损害。
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1.1.4作用
吡哌酸（PPA） 对多种阴性菌有较好的抑制作用，对绿脓杆菌及金黄色葡萄球菌要较高浓度才有抑制作用。成人口服，疗程一般为10日。注意事项参见喹诺酮类药物。
氟哌酸（诺氟沙星） 作用强于吡哌酸，对革兰氏阴性菌包括绿脓杆菌、大肠杆菌、奇异变形杆菌、肺炎克雷伯氏杆菌等均有较强作用，抑菌浓度低于其他抗菌药物，对金黄色葡萄球菌的作用强于庆大霉素，用于治疗各科多种感染。治疗慢性泌尿系感染时，开始可按常量服2周，以后减量可持续数月。注意事项参见喹诺酮类，一般反应程度较轻。
1.2诺氟沙星概述
1.2.1背景介绍
诺氟沙星( Norfloxacin) 是第3 代喹诺酮类抗菌药物，具有抗菌作用强、抗菌谱广、生物利用度高、组织渗透性好、与其他抗菌素无交叉耐药性、副作用小及口服吸收快等特点，对大肠杆菌、肺炎杆菌、产气杆菌、阴沟杆菌、变形杆菌、沙门氏菌属、志贺氏菌属、枸橼酸杆菌属及沙雷氏菌属等遥植树菌科细菌具有强大的抗菌作用。临床用于敏感菌所致泌尿系统、肠道、呼吸系统、外科、妇科、五官科及皮肤科等感染性疾病。
1.2.2物理性质
诺氟沙星(Norfloxacin，氟哌酸)，化学名1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸(1-ethyl-6-fluoro-1，4-dihrdro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3- quinolinecarboxylic acid)。诺氟沙星为类白色至淡黄色结晶性粉末，无臭，味微苦，可吸湿，见光颜色渐深。易溶于醋酸及氢氧化钠溶液中。熔点218~224℃。
1.2.3药理毒理
诺氟沙星为喹诺酮类抗菌药，具有广谱抗菌作用，尤其对需氧革兰阴性杆菌的抗菌活性高，对下列细菌在体外具良好抗菌作用：肠杆菌科的大部分细菌，包括枸橼酸杆菌属、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌等肠杆 6
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菌属、大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形菌属、沙门菌属、志贺菌属、弧菌属、耶尔森菌等。诺氟沙星对体外多种耐药菌亦具抗菌活性。对青霉素耐药的淋病奈瑟菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌亦有良好抗菌作用。诺氟沙星为杀菌剂，通过作用于细菌DNA螺旋酶的A亚单位，抑制DNA的合成和复制而导致细菌死亡。
1.3发展状况
诺氟沙星是日本杏林公司1978年合成的广谱、高教、低毒的喹诺酮类抗感染药物。1984年在日本首次上市，我国于1985年由太原制药厂投产应市。尔后，全国投产厂家众多，但大多因工艺技术水平低，存在单耗高、收率低、质量差等问题。
诺氟沙星的合成工艺路线大致有两大类型：
一、经分子内亲桉取代或Deckmann环余方法先合成喹诺酮环后引入哌嗪基；
二、先引入哌嗪基，再逐步形成喹诺酮环。
目前，国内外较多地采用第一类型合成路线： 即以3-氯-4-氟苯胺为起始原料，经与EMME (乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯)缩合、经烷基化剂乙基化得中间体1-乙基-6-氟-7-氯-1，4-二氢-4-氧-喹啉-3-羧酸乙酯，水解后哌嗪化得诺氟沙星。
现行工艺经过大量的研究工作，己日趋成熟。但在哌嗪化过程中，难以避免地产生6-氟与7-氯的竞争取代。氟被取代的副产物可达25%，给产物的分离纯化带来很大困难。运用1-乙基-6-氟-7-氯-1，4-二氢-4-氧-喹啉-3-羧酸乙酯与硼化物形成螫台物的方法，（即利用4位羰基氧原子的P电子向硼原子的空轨道转移的特性，提高诱导效应，激活7-氯，纯化6-氟），可选择性地提高哌嗪化收率。
类型一的三种合成路线：
方法一：以3-氯4-氟苯胺为原料，与乙氧亚甲基丙二酸二乙酯反应，经环合、N-乙基化、水解，再与哌嗪缩合而得。
优缺点：方法(1)原料价廉易得，操作简单，是各厂家经常使用的方法，但缺点是收率偏低，仅为52% 左右。
方法二：以2-氟-5-硝基苯胺为原料，经重氮化、氯化，与哌嚷反应得3-哌嗪基-4-氟硝基苯，经还 7
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原、环合、N-乙基化、水解而得。
优缺点：原料来源困难，操作较烦琐，收率也较低。
方法三：将水解产物(1-乙基-6-氟-7-氯-1，4二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸)与醋酸、硼酸制成硼螯合物，再与哌嗪缩合，最后经水解而得。
优缺点：原料仍可使用3-氯-4-氟苯胺，且前三步与最后一步完全用方法一的成熟工艺，只在第三步水解反应产物(1-乙基-6-氟-7-氯-1，4二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸)生成后再与乙酐、醋酸形成一个硼螯合物。实践证明，这一步的反应很充分，平均收率达98.38 %，并且与哌嗪的缩合更容易进行，从而使总收率可达到62 %以上。
2 制备工艺的优化
2.1 环合反应的优化
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张为革等将羟基亚甲基丙二酸二乙酯替代乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯与氟氯苯胺反应也制得中间体3-氯-4-氟苯胺基甲叉基丙二酸二乙酯，其反应机理见图1。
[1]
图1 环合反应优化
采用该合成方法的优点是反应温度低，反应时间短，原料易得，操作简便；但副反应较多，收率仍不够理想，为51.17%。此外，中间体 3 进一步环合成 4 过程中环合定位的不唯一性，在7-Cl 的对位或邻位均可，分别产生目标中间体4( 环合物) 和副产物4a(反环物)，且两者分离困难，使收率降低。见图2。
图2 环合反应主产物跟副产物
有文献表明，中间体3在高沸点惰性溶剂中进行Gould-Jacobs反应，所得到的4 与 4a的相对含量主要取决于溶剂及其用量。不同的溶剂，即使用量相同，二者比例也不同。对于同一种溶剂，其用量不同，4与4a的比例不同，且随着溶剂用量增加，4a相对含量降低。在实际生产中，溶剂用量过大显然是不合理的，采用在反应温度下滴加中间体3 的办法可以达到相对增加溶剂用量、降低副产物含量的目的。
[2] 9
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2.2 乙基化反应的优化
由于中间体4 存在酮式与烯醇式，故进行乙基化反应时，可产生N-乙基化物和O-乙基化物( 5a)。一般讲，烯醇式不稳定而酮式稳定，但反应受许多因素影响，如溶剂、试剂亲核性的强弱、反应温度等。见图3。
图3 乙基化反应产物
一般而言，碱性条件有利于烯醇式生成，而酸性条件有利于酮式生成，基于此原理有相关报道表明，如果使用比常规应用的无水K2CO3碱性弱的无水Na2 CO3作为乙基化的脱酸剂，将会使5a的生成含量比例大为减少，并且当乙基化溶剂采用二甲亚砜、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮，Na2CO3为脱羧剂，溴乙烷为烷化剂时，可基本免于5a的生成，其中选用DMSO和二甲基乙酰胺时效果最好，5a 分别仅占总生成收率的1.57%和 0.82%。此外原料药中的主要杂质 6-氟-1，4-二氢-7-氧代-( 1-哌嗪基) 喹啉，下称脱羧物，亦源于乙基化反应的副产物( 4a， 4b)。见图4。
[4]
[3]
图4 原料药中的主要杂质来源
除上图显示的反应过程外，乙基化反应不完全而留下的少量4水解后生成的4b， 经哌嗪化也生成1a。生产上为使乙基化反应进行得更完全，采取了分批加乙基化试剂、于较低温度保温后升温等反应措施，它们可在某种程度上减少4b 的生成，但对控制4a的生成显然是不利的。再则在加料过程中应缓慢加入，其原因是乙基化试剂如溴乙烷沸点较低，易挥发，将其分批慢慢加入反应体系中，反应不至太激烈，且温度易控制；另一方面，缓慢分批加入乙基化试剂，反应液中的乙基化试剂浓度低，反应选择性增加，更有利于生成 N-乙基物，进而提高收率。因此，如何选择更合适的工艺条件，将副产物的生成量降到最低程度，
[5] 10
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仍值得探索。
2.3 哌嗪化反应的优化
此歩反应属 Sn1反应，所以提高溶剂的极性有利于取代反应的发生。但由于亲核取代时 7-氯和6-氟相竞争，在一般条件下可生成 25% 左右的 6-氟被哌嗪取代的副产物。基于芳环上基团对亲核试剂的敏感性是F> Cl，郭惠元等将7-位氯改为氟，即用1-乙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸与无水哌嗪反应，该歩收率为82.3%。其合成工艺及各歩收率见图5。 [6]
图5 将 7-位氯改为氟后合成工艺
而目前生产上多采用酯与硼化物制成螯合物，再哌嗪化，因4-羧基氧原子的P 电子向硼原子空轨道上转移，使它的负电效应增大，从而大大活化7-位氯原子，提高了取代反应的化学区域专一性。其反应原理见图6。
图6 螯合物优化合成工艺
总之，在中间体 1-乙基-6-氟-7-氯-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸酯生成后制成硼螯合物， 设备均不需作任何改造，即可用于生产，而收率却得到很大的提高( 10% 左右)；硼螯合物虽然增加了硼酸和乙酐的消耗，但成本相对较小，而同时却使生成的中间体更易于粉碎，节省了一定的人力、物力，更适合于 11
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大生产；而对于硼鳌合物新工艺，有2 个问题值得注意: ( 1)鳌合物的制备: 国内有采用 HBF4 或BF3.Et2 O 复合物或硼酸/酸酐与 5 反应，HBF4 及BF3.Et 2O 虽然反应条件较为温和，但毒性大、腐蚀性强、生产上存在设备严重腐蚀及劳动保护问题。硼酸/酸酐原料价廉易得，反应收率高，但反应剧烈，控制不当有冲料危险；( 2) 哌嗪化溶剂的选择：不少厂家采用专利所报道的，但 DMSO 回收困难( bp189.0 ℃ )，气味恶臭，价值昂贵。
而最近几年中，针对此合成路线中需大量使用的醋酐的问题，亦有相应的改进工艺。胡国强等把化合物2 通过水解得到相应的化合物5，然后在催化剂聚乙二醇的作用下直接与哌嗪反应，可以高收率地得到目标化合物 1。反应过程见图7。
[7]
图 7 聚乙二醇催化合成反应工艺
3 反应中溶剂的优化
在经典的诺氟沙星生产工艺中，第1 步的环合过程采用黏度较大的二苯醚作溶剂，反应需在300℃以 12
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上高温下进行，且后处理工艺繁琐。汪敦佳等研究在高温环化时选用了价廉、黏度小的高沸点柴油作为溶剂，并且溶剂可以反复套用，最终可以使前2 步反应收率高达95%以上。而在哌嗪化过程中，纪耿豪
[9]
[8]用醇类溶剂替代原来的 DM-SO，在一定程度上解决了生产上关于此歩反应气味恶臭、收率较低等问题。在后处理过程中，李灵芝[10]又将水用醇水混合物替代，使哌嗪的回收更加方便。此外汪敦佳等采用循环套用回收溶剂和无水哌嗪，节省大量反应原料及溶剂，进一步降低了诺氟沙星的生产成本，增强其市场竞争能力。
此外，硼螯合物的后处理过程中，用异丙醇与水的混合物代替水， 其好处在于用异丙醇代替了部分水，减少了水的用量，只需浓缩去除少量的水，经冷却至 10℃以下即可回收哌嗪，节省了能源，同时减少了浓缩水过程中哌嗪的损失及管路的堵塞。利用异丙醇与水不相混溶，经分层后可直接用于下一批的后处理。回收所得六水哌嗪，利用其与异戊醇有共沸点的特点，经蒸馏除水后可用于下一批的反应，从而使成本降低；回收套用溶剂 DMSO 和无水哌嗪，在保证哌嗪化缩合反应收率基本不变的情况下，其结果为: DMSO 比不套用时减少了38.5% 的溶剂用量；无水哌嗪比不套用时减少了41.1%。
4 反应过程中杂质的检测与定量
关于经典制备诺氟沙星( N OR)工艺
[11]
中，反应的副产物主要有CAT、ECA、MAC，其结构式见图8。
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图8 NOR/CAT/ECA/MAC的结构式
Nageswara RR 等[12]探索用 HPLC 检测制备工艺中诺氟沙星的纯度， 其具体的实验条件是: 40 ℃条件下以反相C18 柱为载体，0.01M 磷酸二氢钾和乙腈( 60：40， v/ v， pH 3.0) 作为流动相，流速1.0ml/分钟，260nm 处进行紫外检测[13]
。各物质的分离效果见图9。
图9 HPLC分离结果
5 其他诺氟沙星合成工艺
5.1以 a-( 2,4-二氯-5-氟苯甲酰)乙酸乙酯为起始原料
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文献[14]记载，以a-( 2,4-二氯-氟苯甲酰)乙酸乙酯作为起始原料，与原甲酸三乙酯缩合得到乙氧基取代的丙烯酸乙酯衍生物，不经分离纯化，直接与乙胺水溶液在冰盐浴冷却下反应，生成乙胺基取代的丙烯酸乙酯，两步收率73% ，接着在碱作用下，与DMF73%~5%。然后，再经水解、哌嗪化得诺氟沙星
[16]
[ 15]
中于 100-130℃加热， 环合得到中间体5，收率
。见图12。
图 12 a-( 2,4 -二氯-5-氟苯甲酰) 乙酸乙酯为起始原料合成工艺
[17]
5.2 以 3-乙氧基-2-( 2,4-二氯-5-氟苯甲酰基) 丙烯酸乙酯为起始原料
该方法的反应路线见图13。将自制的3-乙氧基-2-( 2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯( 13.3g,0.04mol) 溶于50ml无水乙醇中，冰盐浴冷却至- 5-0℃， 搅拌下滴加乙胺水溶液( 33% ,7.0g)，在0℃下搅拌反应2 小时，得到固体，用乙醇充分洗涤后，将该固体( 6.9g,0.02mol )，K2CO3( 2.5g ) 和 DMF( 50ml)加入100ml反应瓶中，120℃下反应 2小时，冷置至室温，过滤，用乙酸乙酯和水分洗涤，得白色固体。取该固体( 3.1g,0.01mol)和浓盐酸(8ml)、醋酸(35ml)混合，于90℃反应4 小时，静置，析出白色结晶。将此晶体( 2.8g,0.01mol)和无水哌嗪( 4.3g,0.05mol) 溶解于异戊醇(35ml)中，于110-115℃下，反应 6小时，反应液冷却后析出固体，过滤，重结晶处理得产物诺氟沙星(2.1g)。熔点: 225-227℃(
文
献
值
227-228
℃
)
[18]
。 15
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图3-乙氧基-2-( 2,4-二氯-5-氟苯甲酰基) 丙烯酸乙酯为起始原料合成工艺
(最终产物的 R1 = Et , R2 = H 时为诺氟沙星)
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6 总结
最近几年中，针对此合成路线中需大量使用的醋酐的问题，亦有相应的改进工艺。诺氟沙星是第3 代喹诺酮类优秀的抗菌药物之一，在医疗领域有着重要的意义。本文主要对诺氟沙星的合成工艺做了相应的总结，对其中一些典型的合成路线进行了优劣势的分析，并提供了相应的优化方案。
现行工艺经过大量的研究工作，己日趋成熟。但在哌嗪化过程中，难以避免地产生6-氟与7-氯的竞争取代。氟被取代的副产物可达25%，给产物的分离纯化带来很大困难。运用1-乙基-6-氟-7-氯-1，4-二氢-4-氧-喹啉-3-羧酸乙酯与硼化物形成螫台物的方法，（即利用4位羰基氧原子的P电子向硼原子的空轨道转移的特性，提高诱导效应，激活7-氯，纯化6-氟），可选择性地提高哌嗪化收率。
关于诺氟沙星的合成工艺如今已日益完善，反应收率、反应条件及环境保护等方面都得到较好的改进，但是仍有一些问题有待解决，如乙基化反应最优条件的确定等。因此，对于诺氟沙星合成工艺的优化仍需得到人们的关注。
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参考文献
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致谢
当我写完这篇毕业论文的时候，有一种如释重负的感觉，在经历了找工作的焦灼、写论文的煎熬之后，感觉好像一切都尘埃落定，想起了那句伤感的歌词：“Time to say goodbye.”即将给自己的学生时代和校园生活划上一个分号，之所以说它是分号，是因为我对无忧无虑的学生生活还有无比的怀念，对单纯美好的校园生活还有无比的向往。这只是我生命中的一个路口，并不是终点，我始终相信青春不会散场，坚信有一天会重返校园，以学生或老师的身份去延续这种快乐和幸福。
大学三年学习时光已经接近尾声，在此我想对我的母校，我的老师和同学们表达我由衷的谢意。感谢他们对我大学三年学习的默默支持；感谢我的母校河北化工医药职业技术学院给了我在大学三年深造的机会，让我能继续学习和提高；感谢张老师和同学们三年来的关心和鼓励。老师们课堂上的激情洋溢，课堂下的谆谆教诲；同学们在学习中的认真热情，生活上的热心主动，所有这些都让我的三年充满了感动。这次毕业论文设计我得到了很多老师和同学的帮助，其中我的论文指导老师张静老师对我的关心和支持尤为重要。每次遇到难题，我最先做的就是向张老师寻求帮助，而张老师每次不管忙或闲，总会抽空来找我面谈，然后一起商量解决的办法。张老师平日里工作繁多，但我做毕业设计的每个阶段，从选题到查阅资料，论文提纲的确定，中期论文的修改，后期论文格式调整等各个环节中都给予了我悉心的指导。这几个月以来，张老师不仅在学业上给我以精心指导，同时还在思想给我以无微不至的关怀，在此谨向张老师致以诚挚的谢意和崇高的敬意。同时，本篇毕业论文的写作也得到了同学的热情帮助。感谢在整个毕业设计期间和我密切合作的同学，和曾经在各个方面给予过我帮助的伙伴们，在此，我再一次真诚地向帮助过我的老师和同学表示感谢！
在毕业前最后的时光，仍旧要感谢我生命中出现的那些十分重要的师姐师兄、师弟师妹们，以及我结识的朋友们。他们不仅在学术上给予我指点，同时也是我生活中一起同行的人，在交往的过程中我们建立信任、彼此鼓励、互相支持与帮助。
当然，还要感谢我深爱的父母亲一直以来对我无怨无悔的付出、支持、关爱、尊重和信任，在我学习、生活、感情、工作上遇到困难时，是您们帮我抵御风霜，谢谢您们。
