2011年8月18日，第十次全国内分泌学学术会议期间，北京大学人民医院纪立农教授报告了一项考察口服降糖药血糖控制不佳中国2型糖尿病起始胰岛素治疗现状研究
（INTENSE研究）的结果。
这项为期16周的多中心、前瞻性、开放、非干预性、观察性研究，在我国8省68家医院（其中37家为三级以上医院，占54%）进行，纳入年龄≥18岁，使用两种或两种以上口服降糖药治疗血糖控制不佳，启用胰岛素治疗的2型糖尿病患者，观察其起始胰岛素治疗的方案及比例，以及各治疗方案的安全性及有效性。
患者基线特征起始胰岛素治疗不及时，预混胰岛素使用比例最高
该研究共纳入2897例患者，平均60岁，平均糖尿病病程约8年，基线平均糖化血红蛋白（HbA1c）水平为9.67%，平均体质指数（BMI）为24.22 kg/m2。这些患者接受的胰岛素治疗方案包括预混胰岛素（预混人胰岛素或预混胰岛素类似物）、基础胰岛素（基础人胰岛素或基础胰岛素类似物）、基础-餐时胰岛素（基础-餐时人胰岛素或基础-餐时胰岛素类似物）或其他，其中预混胰岛素使用比例最高（76.6%，图1）。
接受不同胰岛素治疗患者的基线特征如表1所示，可见其明显特征是起始胰岛素治疗时HbA1c水平均在9.0%及以上，远高于指南推荐，即当使用多种口服降糖药HbA1c水平仍无法控制在＜7%时，就应起始胰岛素治疗。这说明，我国2型糖尿病患者起始胰岛素治疗不及时，口服药治疗失效后在很长时间内暴露于高血糖环境。
起始胰岛素治疗安全有效性各胰岛素方案短期治疗均安全有效，预混胰岛素中类似物
疗效优于人胰岛素
接受各种胰岛素方案治疗16周后，可见各组患者HbA1c水平均自基线显著下降，预混胰岛素、基础胰岛素和基础-餐时胰岛素组HbA1c降幅分别为2.38%、1.7%和2.61%（图2），各组总体低血糖事件发生率的变化分别为＋1.7、-0.66和＋0.99事件/患者-年（图3），BMI变化分别为0.
26、0和0.28 kg/m2。由此可见，临床上最常用的三大类起始胰岛素方法（预混胰岛素、基础胰岛素、基础-餐时胰岛素方案）在短期内均能显著改善血糖控制，血糖控制较满意，低血糖发生风险和体重增加间不存在临床意义的差别。
对于使用比例最高的预混胰岛素治疗组，研究显示，采用预混胰岛素类似物或预混人胰岛素治疗均可显著降低患者血糖，HbA1c降幅分别为2.61%和2.21%，预混胰岛素类似物治疗组降幅较大（图4）。观察HbA1c达标率（＜7%或≤6.5%）也可见，预混胰岛素类似物治疗优于预混人胰岛素（图5）。而对于低血糖事件，尤其是夜间和（或）重度低血糖发生率，两种治疗间并无显著差异（图6）。胰岛素剂量方面，预混胰岛素类似物与基线相比增加了3.48 U/d，预混人胰岛素组则增加了6.00 U/d。以上结果说明，与预混人胰岛素相比，预混胰岛素类似物降糖效果更好，且未明显增加低血糖风险，也正是由于其降糖效果
较好，其剂量增幅也较小。
短期、长期胰岛素治疗效果比较长期胰岛素治疗血糖控制水平差，原因有待进一步调
查
INTENSE研究为期16周的观察提示，使用各胰岛素治疗方案均可获得较满意的血糖控制效果，预混胰岛素、基础胰岛素和基础-餐时胰岛素治疗组最终HbA1c水平均接近7%（分别为7.35%、7.30%和7.45%）。然而，对使用不同类型胰岛素治疗患者长期HbA1c控制状况的监测数据显示，这些患者的平均HbA1c水平均接近9%（预混胰岛素、基础胰岛素和基础-餐时胰岛素方案分别为8.31%、8.45%和8.87%）。这提示，相对于短期胰岛素治疗的降糖有效性，长期胰岛素治疗的血糖控制效果差。分析其原因，可能与早期胰岛素治疗效果较好，而后期未随病程进展需要及时调整胰岛素治疗相关，当然，具体原因有待进
一步调查。
■ 小结
1.对胰岛素起始治疗不及时、口服药治疗失效的糖尿病患者积极监测HbA1c水平，对使用口服降糖药无法将HbA1c控制在7%以内的患者及时起始胰岛素治疗。
2.对于起始胰岛素治疗方案，预混胰岛素、基础胰岛素、基础－餐时胰岛素均能显著
改善血糖控制。
3.在预混胰岛素中，与预混人胰岛素相比，预混胰岛素类似物降糖效果更好，没有明
显增加低血糖风险。
4.起始胰岛素治疗后短期内血糖控制良好，但长期血糖控制水平差，值得进一步调查
研究并改进。 GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂是一种基于调节肠促胰素作用的新的治疗药物，研究发现，肠促胰素对胰岛β和α细胞都有作用，请您谈谈肠促胰素对胰腺的独特的作用机制是怎样的？
高妍教授：目前，糖尿病治疗药物有的已经使用一个或半个世纪了，GLP-1受体激动剂或DPP-4抑制剂是目前备受全球关注的一类全新药物。我们知道，当我们进餐以后，为了进餐引起的血糖能够进行合理的代谢，需要胰岛素使其产生能量和以糖原的形式储存起来。进餐后，食物到达小肠远端，刺激了肠道内分泌细胞L细胞分泌胰高血糖素样肽-1（GLP-1），并通过内分泌或神经代谢的途径，或代谢物质的产物作用在β细胞上。这类激素根据血糖浓度的高低刺激胰岛素的分泌，主要作用机制是由于血糖升高进入β细胞后产生的ATP，随后GLP-1和受体结合，使ATP变成cAMP，增加细胞内钙离子浓度，促进胰岛素释放，因此它必须要有高血糖才能发挥作用，即葡萄糖依赖性刺激胰岛素分泌。另外，这类激素在血糖的调控上还与α细胞相关。糖尿病患者的胰高血糖素在进餐后不受到抑制，GLP-1和DPP-4制剂都有一个特点，即在血糖升高的情况下葡萄糖依赖性抑制α细胞的分泌，从而明显降低餐后血糖的不正常升高，这是它最主要的作用机理。动物实验的研究和部分临床研究证明它对β细胞有保护作用。这个药物至少不会增加甚至减少体重，这都是2型糖尿病患者在治疗中期盼的。
在以肠促胰素为基础的两类药物中，GLP-1受体激动剂能够降低体重，而DPP-4抑制剂对体重的影响是中性的，我们应该怎样理解两者对体重影响的不同？
两者确实是不一样的，GLP-1类似物或受体激动剂对中枢有影响，可以刺激饱食中枢，抑制饥饿中枢，不让患者感觉饥饿。第二，GLP-1可以减缓肠道的蠕动，减慢食物的吸收。我们在应用GLP-1受体激动剂的时候明显发现不少患者有明显的体重降低，甚至在跟安慰剂对比的盲法实验中，根据患者体重的明显下降可以猜测用的是阳性药物。但是DPP-4抑制剂只是抑制自身的GLP-1降解，保证有一定浓度的GLP-1，因此它不具备外源的GLP-1受体激动剂的降低体重作用，但是它不会像胰岛素或其它促分泌剂一样导致体重增加，并且很少影响低血糖，它是根据血糖的高低调节刺激胰岛素分泌，不会有过量的胰岛素分泌。大量的实验表明它不会增加体重。
GLP-1受体激动剂在2型糖尿病的临床使用逐渐增多，请您全面地介绍一下这种新型糖尿病药物在临床上选用以及联用的基本原则以及临床使用优势？并且提出您对这类药物应用前景有怎样的看法和期待？
2型糖尿病现有的治疗，包括磺脲和非磺脲促分泌剂和胰岛素的替代治疗，都不能解决患者超重和肥胖的问题，甚至会增加体重，这是临床治疗一个最大的障碍。第二个障碍是这些胰岛素和促分泌剂容易发生低血糖，而GLP-1减轻体重的作用克服了其他药物的缺点。因此对于超重或明显肥胖的患者，没有办法再应用胰岛素或胰岛素促分泌剂，因为体重会进一步增加，增加心血管危险因素，所以对特别是超重或肥胖的患者有很好的应用前景。当然它还有其他的作用，例如动物试验充分证明了它可以保护β细胞，在人类也有一定的研究证实。对中枢神经系统和认识功能的改善，对心功能的改善的情况，可能在我们应用的时候也会有一些好处。现在它在中国应用的价格比较高，还没有加入医保范围，我们没有列入比较靠前的位置。其实在美国内分泌医师协会的指南将DPP-4抑制剂，甚至是GLP-1放在选择药物比较靠前的位置。现在有些研究将GLP-1受体激动剂和甘精胰岛素联合，显示会更好地降低糖化血红蛋白，体重不会增加，低血糖事件减少，所以它的应用前景非常好。我们盼望它是注射的药物，注射的次数越少越好，例如百泌达是注射2次，利拉鲁肽是注射1次。未来可能会出现2～3天，甚至是1周注射一次的药物，再有一个优点是它的剂量是不需要调整的，医生也好控制。老年2型糖尿病患者是一个比较特殊的治疗群体，这些患者有很多的合并症和治疗风险，老龄的原因也同时会影响到药物的疗效，因此对临床药物的使用有很多的限制。请问对于临床上这些比较特殊的糖尿病群体，使用GLP-1受体激动剂时有哪些注意事项？
老年2型糖尿病患者是一个比较特殊的治疗群体，这些患者有很多的合并症和治疗风险，老龄的原因也同时会影响到药物的疗效，因此对临床药物的使用有很多的限制。请问对于临床上这些比较特殊的糖尿病群体，使用GLP-1受体激动剂时有哪些注意事项？
在说这个之前，因为你问到了GLP-1受体激动剂，目前在国内已经上市了。DPP-4抑制剂虽然不能减少体重，但是其是口服药物，口服的药物发生低血糖的机会比较少，基本上不增加体重，老年人应用比较安全，国内应用不少。关于GLP-1受体激动剂在老年人中使用的研究发现，药物对他们的心肝肾的影响不大，没有明确提出老年人有哪些禁忌，但是这类药物在注射的开始阶段会出现明显胃肠道反应，老年人因为年老可能会有胃肠道疾病或症状，应用的时候要小心，其他没有明确太多的禁忌症。这类药物在中国上市不久，做临床试验的时候不包括80～90岁的患者，所以要根据患者的体质和机体情况控制使用。
