一、选题和立题
（一）形成需要解决的临床问题：
系统评价可以解决下列临床问题:
1.病因学和危险因素研究;
2.治疗手段的有效性研究;
3.诊断方法评价;
4.预后估计;
5.病人费用和效益分析等。
进行系统评价的最初阶段就应对要解决的问题进行精确描述,包括人群类型(疾病确切分型、分期)、治疗手段或暴露因素的种类、预期结果等,合理选择进行评价的指标 。
（二）指标的选择直接影响文献检索的准确性和敏感性，关系到制定检索策略。
（三）制定纳入排除标准。
二、文献检索
（一）检索策略的制定
这是关键，要求查全和查准。推荐Mesh联合free word检索。
（二）文献检索，获取摘要和全文
国内的有维普全文VIP，CNKI，万方数据库，外文的有medline ,SD，OVID等。
（三）文献管理
强烈推荐使用endnote，procite，noteexpre等文献管理软件进行检索和管理文献。
查找文献全文的途径：
在这里，讲一下找文献的过程，以请后来的战友们参考（不包括网上有电子全文的）：
1.查找免费全文：
（1）在pubmed center中看有无免费全文。有的时候虽然没有显示free full text，但是点击进去看全文链接也有提供免费全文的。我就碰到几次。
（2）在google中搜一下。
少数情况下，NCBI没有提供全文的，google有可能会找到，使用“学术搜索”。本人虽然没能在google中找到一篇所需的文献，但发现了一篇非常重要的综述，里面包含了所有我需要的文献（当然不是数据），但起码提供了一个信息，所需要的文献也就这么多了，因为老外的综述也只包含了这么多的内容。这样，到底找多少文献，找什么文献，心里就更有底了。
（3）免费医学全文杂志网站。Www.freemedicaljournals.com。提供很过超过收费期的免费全文。
2.图书馆查馆藏目录：
包括到本校的，当然方便，使用pubmed的linkout看文献收录的数据库，就知道本校的是否有全文。其它国内高校象复旦、北大、清华等医学院的全文数据库都很全，基本上都有权限。上海的就有华东地区联目、查国内各医学院校的图书馆联目。这里给出几个：
（1）中国高等院校医药图书馆协会的地址：http://server14.library.imicams.ac.cn/xiehui/chengyuan.htm，进入左侧的“现刊联目”，可以看到有“现刊联目查询”和“过刊联目查询”，当然，查询结果不可全信，里面有许多错误。本人最难找的两篇文章全部给出了错误的信息（后来电话联系证实的）。
(2)再给出两个比较好的图书馆索要文献的email地址（有偿服务），但可以先提供文献，后汇钱，当然做为我们，一定要讲信誉吆。一是解放军医学图书馆信息部：xxbmlpla@sina.com，电话：01066932429；
（3）二是复旦大学医科图书馆（原上医）：ill@shmu.edu.cn，联系人，周月琴，王蔚之，郑荣，电话，021-54237822，需下载文献传递申请表（http://202.120.76.225/ill.doc）。其他的图书馆要么要求先交开户费，比如协和（500元），要么嫌麻烦，虽然网上讲过可提供有偿服务，在这里我就不一一列出了。
3.请DXY战友帮忙，在馆藏文献互助站中发帖，注意格式正确，最好提供linkout的多个数据库的全文链接，此时为帮助的人着想，就是帮助自己。自己也同时帮助别人查文献，一来互相帮助，我为人人，人人为我。二则通过帮助别人可以积分，同时学会如何发帖和下载全文，我就感觉通过帮助别人收获很大，自己积分越高，获助的速度和机会也就相应增加。现在不少免费的网络空间（我常用爱存.cn），比发邮件简便很多。所以如果你求助以后，要及时去“我的论坛”中查看帖子，有的很快就把下载链接发过来了，不要一味只看邮箱。
4.实在不行，给作者发email。这里给出一个查作者email的方法，先在NCBI中查出原文献作者的所有文章，注意不要只限于第一作者，display，abstract, 并尽可能显示多的篇数，100，200，500。然后在网页内查找“＠”，一
般在＠前的字母会与人名有些地方相似。再根据地址来确定是否是同一作者。
5.查找杂志的网址，给主编发信求取全文。这里我就不讲查找的方法了，DXY中有许多帖子。我的一篇全文就是这样得到的。
6.向国外大学里的朋友求助。国外大学的图书馆一般会通过馆际互借来查找非馆藏文献，且获得率非常高。我的三篇文献是通过这一途径得到的。
如果还是找不到，那就……我也没辙了，还有朋友如有其他的方法，不妨来这里交流。难度不小吧，比起做实验来如何？
三、对文献的质量评价和数据收集
（一）研究的质量评价
对某一试验研究的质量评价主要是评价试验结果是否有效,结果是什么该结果是否适用于当地人群。下面一系列问题可以帮助研究者进行系统的质量评价:
①该研究的试验设计是否明确,包括研究人群、治疗手段和结果判定方法;
②试验对象是否随机分组;
③病人的随访率是否理想及每组病人是否经过统计分析;
④受试对象、研究人员及其它研究参与者是否在研究过程中实行“盲法”;
⑤各组病人的年龄、性别、职业等是否相似;
⑥除进行研究的治疗手段不同外,其它的治疗是否一致;
⑦治疗作用大小;
⑧治疗效果的评价是否准确;
⑨试验结果是否适用于当地的人群,种族差异是否影响试验结果;
⑩是否描述了所有重要的治疗结果;
治疗取得的效益是否超过了治疗的危险性和费用。系统评价者应根据上述标准进行判断,不满足标准的文献应剔除或区别对待(数据合并方法不同) ,以保证系统评价的有效性。
(二)、数据收集
研究者应设计一个适合本研究的数据收集表格。许多电子表格制作软件如Excel、Acce ,和数据库系统软件如FoxPro 等,可以用于表格的制作。表格中应包括分组情况、每组样本数和研究效应的测量指标。根据研究目的不同，测量指标可以是率差、比数(odds)、相对危险度( relative risk ,包括RR 和OR) 。各研究间作用测量指标不一致,需转化为统一指标。常用的统一指标是作用大小( Effect Size , ES) ,ES 是两比较组间作用差值除以对照组或合并组的标准差。ES 无单位是其优点。
(三)、数据分析
系统评价过程中,对上述数据进行定量统计合并的流行病学方法称为Meta分析(Meta analysis) 。Meta 意思是more comprehensive ,即更加全面综合。
通过 Meta分析可以达到以下目的:
1.提高统计检验效能; 2.评价结果一致性,解决单个研究间的矛盾;3.改进对作用效应的估计; 4.解决以往单个研究未明确的新问题。
统计分析的指标
（一）、异质性检验
1.检验原理：
meta 分析的原理首先是假定各个不同研究都是来自非同一个总体(H0:各个不同样本来自不同总体，存在异质性,备择假设H1，如果p>0.1，拒绝H0,接受H1,，即来自同一总体)这样就要求不同研究间的统计量应该接近总体参数真实值,所以各个不同文献研究结果是比较接近,就是要符合同质性,这时候将所有文献的效应值合并可以采用固定效应模型的有些算法,如倒方差法,mantel haenszel 法,peto法等.
2.分类：
异质性检验，包括三个方面：临床异质性，统计学异质性和方法学异质性，作meta分析首先应当保证临床同质性，比如研究的设计类型、实验目的、干预措施等相同，否则就要进入亚组分析，或者取消合并，在满足临床同质性的前提下（非常重要，不能一味追求统计学同质性，首先考虑专业和临床同质性），我们进一步观测统计学同质性。 临床异质性较大时不能行meta分析,随机效应模型也不行.只能行描述性
系统综述（systemic reviews,SR）或分成亚组消除临床异质性.解决临床异质后再考虑统计学异质性的问题.
如果各个文献研究间结果不存在异质性（p>0.1），选用固定效应模型（fixed model），这时其实选用随即效应模型
的结果与固定效应模型相同；如果不符合同质性要求,即异质性检验有显著性意义(p
此外,这里要说明的是,采用的模型不同,和合并效应值的方法不同，都会导致异质性检验P值存在变动,这个可以从算法原理上证明,不过P值变动不会很大,一般在小数点后第三位的改变.
异质性检验的Q 值在固定模型中采用倒方差法和Mantel-haenszel法中也会不同 。
随机效应模型是不需要假定各个研究来自同一个总体为前提，本来就是对总体参数的近似无偏估计，这个与固定模型不一样（必须要同质为基础），所以随机模型来作异质性检验简直是“画蛇添足”，无奈之举！
因此，随机模型异质性检验是否有统计学意义都是可以用，而固定模型必须要求无异质性。可以证明和实践，如果无异质性存在的时候，随机模型退化为固定，即固定模型的结果于随机模型的合并效应值是相等的
目前,国内外对meta分析存在异质性,尤其是异质性检验P值很小的时候（具体范围我不清楚，是0.05～0.1吗？请版主补充）,学术界有着不同的争论,很多人认为这个时候做meta分析是没有意义,相当于合并了一些来自不同总体的统计结果,也有人认为,这些异质性的存在可能是由于文献发表的时间,研究的分组,研究对象的特征等因素引起,只要采用亚组分析或meta回归分析可以将异质性进行控制或解释,还是可以进行meta分析,至少运用随机效应模型可以相对无偏的估计总体.这里要强调的是,异质性检验P值较小时候,最好能对异质性来源进行分析和说明。合理进行解释，同时进行亚组分析，相当于分层分析，消除混杂因素造成的偏倚（bias）。
3.衡量异质性的指标
一个有用的定量衡量异质性的指标是I2，I2 = [(Q – df)/Q] x 100%，此处的Q是卡方检验的统计值，df 是其自由度（Higgins 2003, Higgins 2002)。这个I2值代表了由于异质性而不是抽样误差（机会）导致的效应占总效应估计值的百分率。 I2值大于50％时，可以认为有明显的异质性。
（二）、敏感性分析：
1.敏感性分析的含义：
改变纳入标准（特别是尚有争议的研究）、排除低质量的研究、采用不同统计方法/模型分析同一资料等，观察合并指标（如OR,RR）的变化，如果排除某篇文献对合并RR有明显影响，即认为该文献对合并RR敏感，反之则不敏感，如果文献之间来自同一总体，即不存在异质性，那么文献的敏感性就低，因而敏感性是衡量文献质量（纳入和排除文献的证据）和异质性的重要指标。
敏感性分析主要针对研究特征或类型如方法学质量，通过排除某些低质量的研究、或非盲法研究探讨对总效应的影响。（王吉耀第二版P76中）
“排除某些低质量的研究，再评价，然后前后对比，探讨剔除的试验与该类研究特征或类型对总效应的影响”。（王家良第一版八年制P6
6、154）
敏感性分析是从文献的质量上来归类，亚组分析主要从文献里分组病例特征分类。
敏感性分析是排除低质量研究后的meta分析，或者纳入排除研究后的meta分析。
亚组分析是根据纳入研究的病人特点适当的进行分层，过多的分层和过少的分层都是不好的。
例如在排除某个低质量研究后，重新估计合并效应量，并与未排除前的Meta分析结果进行比较，探讨该研究对合并效应量影响程度及结果稳健性。若排除后结果未发生大的变化，说明敏感性低，结果较为稳健可信；相反，若排除后得到差别较大甚至截然相反结论，说明敏感性较高，结果的稳健性较低，在解释结果和下结论的时候应非常慎重，提示存在与干预措施效果相关的、重要的、潜在的偏倚因素，需进一步明确争议的来源。
2.衡量方法和措施
其实常用的就是选择不同的统计模型或进行亚组分析，并探讨可能的偏倚来源，慎重下结论。
亚组分析通常是指针对研究对象的某一特征如性别、年龄或疾病的亚型等进行的分析，以探讨这些因素对总效应的影响及影响程度。
而敏感性分析主要针对研究特征或类型如方法学质量，通过排除某些低质量的研究、或非盲法的研究以探讨对总效应的影响。
建议可以看参考王吉耀主编，科学出版社出版的《循证医学与临床实践》。
敏感性分析只有纳入可能低质量文献时才作，请先保证纳入文献的质量！纳入文献的质量评价方法，如果是RCT，可选用JADAD评分。如果病因学研究，我认为使用敏感性分析是评价文献质量（前提是符合纳入标准）的较为可行的方法。
敏感性分析是分析异质性的一种间接方法。
有些系统评价在进行异质性检验时发现没有异质性，这时还需不需要作敏感性分析？
我的看法是需要，因为我觉得异质性也是可以互相抵消的，有时候作出来没有异质性，但经过敏感性分析之后，结
果就会有变化。
（三）对入选文献进行偏倚估计
发表偏倚（publication bias)评估（包括作漏斗图，和对漏斗图的对称性作检验）。可以用stata软件进行egger检验。
人是活的，软件是死的，临床是相对的，统计学是绝对的。
四、总结：
（一）结果的解释
Meta-分析结果除要考虑是否有统计学意义外，还应结合专业知识判断结果有无临床意义。若结果仅有统计学意义，但合并效应量小于最小的有临床意义的差值时，结果不可取；若合并效应量有临床意义，但无统计学意义时，不能定论，需进一步收集资料。不能推荐没有Meta-分析证据支持的建议。在无肯定性结论时，应注意区别两种情况，是证据不充分而不能定论，还是有证据表明确实无效。
（二）结果的推论
Meta-分析的结果的外部真实性如何？在推广应用时，应结合该Meta-分析的文献纳入/排除标准，考虑其样本的代表性如何，特别应注意研究对象特征及生物学或文化变异、研究场所、干预措施及研究对象的依从性、有无辅助治疗等方面是否与自己的具体条件一致。 理想的Meta-分析应纳入当前所有相关的、高质量的同质研究，无发表性偏倚，并采用合适的模型和正确统计方法。
（三）系统评价的完善与应用
系统评价完成后,还需要在实际工作中不断完善,包括: ①接受临床实践的检验和临床医师的评价; ②接受成本效益评价; ③关注新出现的临床研究,要及时对系统评价进行重新评价。临床医师只有掌握了系统评价的方法,才能为本专业的各种临床问题提供证据,循证医学才能够顺利发展。 病例-对照与横断面研究的区别：
1、按照提供证据的等级来分：病例-对照优于横断面，主要原因是前者（病例-对照）一般选择新发病例，而横断面是某一个时期的所有病例的“普查”了，既有新发、也有现患病例，所以横断面研究也叫横断面调查或患病率调查。试想那些得知自己得了膀胱癌的人是否会改变自己的一些暴露习惯呢(也就是因果倒置，是结局导致了暴露而不是暴露导致了结局)，那么你再去研究某个暴露因素与膀胱癌的关系时，是不是有点问题了，证据是否变得不可靠或者偏倚了？这个是横断面研究最大的缺点，所以它只能（在流行病学上）算是提示性研究，为下一步更深入的病例-对照、队列和RCT研究做准备。
2、研究设计不同：前者选择病例（一般是新发病例），并为病例选择“适宜”的对照(所谓的适宜即是病例-对照研究设计成功的关键，即对照要来自产生病例源人群的非病人，这样才有可比性。具体可以做以人群为基础的，此处质量较好，证据级别较高，问题不大；但若做以医院为基础的，那么在选择病例以及适宜的对照就有很多的讲究，若选择不当，研究注定是失败的，此处省略3万字)，最后看暴露的比例在病例组组和对照组的比值（OR）以此来判断暴露对疾病的影响。而后者是选择一个特定人群，于某一时期在这个人群中就某个疾病做普查或者部分调查（如抽样调查）并获取一些因素的信息，最终得出得出一个患病率（一般是现患率而不是发病率），研究者可以更深入的做患病率比的分析（即暴露组和非暴露组的患病率比PRR），当然可以调整其它的影响因素了（如多因素的Logistic回归分析或），但PRR的可靠性不及OR，原因见1，更不及RR、HR等等。
所以一句话，横断面研究只是一个提示性研究（或者描述性研究，有些国外书是这么分类的），它的主要功能是做患病率调查，而不是一个分析性研究（关联性分析只是一个附属的功能），证据的质量相对于case-control、cohort、RCT要差很多。横断面研究并不考虑暴露和结局的发生时间的先后，横断面研究也无法考究暴露和结局之间的因果联系！横断面研究最适宜诊断性试验的研究设计；病例对照研究和队列研究适宜病因研究、干预研究。 横断面研究不能说明因果关系；病例对照研究能透露但不能证明因果关系，队列研究可以证明因果关系。
诊断性试验的研究对象应能代表试验组检查对象的总体，应选择怀疑患有某种疾病的所有疑似患者。一部分是经金标准确诊'有病'的病例组，另一部分是经金标准证实为'无病'的患者，称为对照组。病例组应包括各型病例：如典型和不典型病例，早，中，晚期病例，轻，中，重病例，有和无并发症病例，治疗过或者未治疗过病例等，以便使诊断性试验的结果更具有临床实用价值。而对照组，应选择有相似临床表现而又被金标准证实没有目标疾病的其他病例，特别是与该病容易混淆的病例，这样的对照组才具有临床鉴别诊断价值。 实质上，诊断试验设计的时候有两种方法
There are two basic types of test accuracy study: ‟single-gate‟ which are similar to consecutive
series (and previously sometimes called diagnostic cohort studies) and ‟two-gate‟ which are similar to case-control studies.The term „two-gate‟ being used where two sets of inclusion criteria or
„gates‟ are applied, one for participants who have the target condition and one for those who do not.These designs differ in structure from other cohort and case-control studies in that both are generally cro-sectional in nature
1.e single-gate design includes participants in whom the disease status is unknown, and compares the results of the index test with those of the reference standard used to confirm diagnosis, i.e.it is broadly
representative of the scenario in which the test would be used in practice.
2.e two-gate design compares the results of the index test in patients with an established diagnosis of the target condition with its results in healthy controls or controls with another diagnosis (known status, with respect to the target condition, is therefore treated as the reference standard); i.e.it is unrepresentative of practice and is unlikely to contain the full spectrum of health and disease over which the test would be used.所谓的纳入正常人群，即two-gate design的一种。会出现很大的偏倚 ，是不主张推荐的。
There are inherent problems with the two-gate design that may lead to bias.The selective inclusion of cases with more advanced disease is likely to lead to over estimations of sensitivity and inclusion of general population has been aociated with two- to three-fold increases in measures of test performance time-to-events derived from a diagnostic cohort design.
诊断性系统评价步骤流程图
1）事先设定诊断有关的问题 (患者/疾病，诊断工具，诊断参考标准）
2）熟悉诊断系统评价的方法学及原始研究的操作步骤，然后开始拟定计划书
3）合理的选择含有潜在诊断研究的数据库
4）每个数据库逐一检索（当然还包括主要杂志，原始文献引文等方面的手工检索）
5）把检索到的题目和摘要导入文献管理工具，并记录检索策略及数目（此为初筛）
6）两个检索人员独自检索筛选，并就意见不一致的地方进行讨论解决，最后筛选出的文献进入第二个筛选环节
7）获取全文进行第二次的筛选
8）纳入符合标准的原始研究，并将每篇研究标记独立的编号
9）由两人分别提取数据，质量评价，并记录内部真实性（通常以Kappa值表示）
10）把数据录入相关统计软件
11）输入和分析数据：
以表格的形式描述每篇研究的一般特征
以森林图表示敏感性和特异性
探寻真阳性和假阳性的关系，检验阈值效应，SROC分析；
探寻异质性及原因；
如果可行，可考虑对Se,Sp,LR,DOR进行合并;
进行亚组和敏感性分析
探寻潜在的发表偏倚
12）解释和讨论结果
13）概述结果，指出本研究的局限，为临床研究和公共策略提出建议
灰色文献”具体指1）不公开、不刊登在报刊上的会议文献；2）非公开出版的政府文献；3）学位论文；4）不公开发行的科技报告；5）技术档案；6）工作文件；7）不对外发行的产品资料；8）企业文件；9）内部刊物，即内部
征订或部分赠阅、交换的定期或不定期出版物；10）未刊稿，包括手稿、译稿、以及学术往来函件；11）贸易文献，包括产品说明书和市场信息机构印发的动态性资料。
