第一章 绪论
一、药品
1、概念
2、属性：有效性、安全性、均一性
3、种类：①中药（单方；复方）保健食品（12种功能）②化学药（普通药：
1、处方药
2、
非处方药；特殊管理药：毒、麻、精、放、戒毒）③“试字号”药
二、药品产生的5个环节
1、研究开发（药化、药理、药分、药剂） GLP药品非临床研究质量管理规范
2、临床研究GCP药品临床研究质量管理规范
3、生产管理GMP药品生产质量管理规范
4、销售GSP药品经营质量管理规范
5、使用GUP使用规范
三、新药分类
一类药：首创的原料药及其制剂；二类药：已在国外获准上市，我国未进口或未进入药典的药；三类药：中、西药复合配方；四类药：改变剂型的药；五类药：增加适应症
四、GMP发展
1、1982年，当时的中国医药工业公司制定试行的GMP
2、1988年，卫生部根据《药管法》规定颁布了中国的GMP
3、1992年，修订并制订实施指南
4、1999年8月1日，又进行修订使用至今
五、GMP的起源
六、国际上推行GMP趋势P1
21、各国一致认为，实行GMP是制药行业行之有效的制度
2、GMP推行和实施已趋向国际化
3、进行国际贸易的药品一定要按GMP要求生产
4、GMP实施趋向强制性
5、GMP条款不断修订和完善。更加严格管理
七、我国是实施GMP面临的问题
1、资金问题（资金短缺）
2、缺少专业骨干
3、卫生习惯差
4、领导重视不够
八、GMP概念
是指药品生产过程中，为保证生产的药品质量符合标准
而对生产和质量进行管理的要求
第二章 人员与组织
一、人员职能划分：操作人员中层管理人员高层管理人员
能力划分（评价）：学历（大专以上） 经验培训
1、
①工厂进厂须进行体检，并建健康档案 每年1次②工厂着装要求，不同岗位服装不同防止串岗③体表有伤口或身体不适时，应及时报告主管④未经主管部门批准，不得随意进入洁净区⑤所有人员应保持良好的卫生习惯⑥对从事高活性、高毒性、高致敏性产品生产的人员，应进行二次体检⑦人员培训（GMP培训；岗位培训）
2、WHO推荐GMP对人员要求
人员分：主要人员合格人员
生产负责人QA
质量负责人QC
①合格人员职责：a、生产的每批产品均符合GMP要求，通过测试并取得上市合格证b、如是进口药品，须取得海关检验证书c、发货时，一个合格人员须取得注册证书
②生产部门负责人的指责 QA
a、保证产品质量符合GMP要求b、批准有关操作指令c、确保生产记录，有主管人员签
字后送往质检部门d、做好所有操作人员的培训工作
③质控部门负责人的指责 QC
a、批准接收或拒收原材料、包装材料、制剂等b、评价批生产记录c、批准生产规格、
采样指令、分析方法d、做好检验人员的培训
3、个人卫生
① 应制定一定的卫生制度，做到有章可循②招收工人应体检，特殊岗位应二次体检③禁止
传染病患者、体表有伤口者参与生产工作④岗位不同，防护服不同⑤严禁在生产区饮食、抽烟，做生产无关的事情⑥正确使用洗手设施⑦避免裸手接触药品
二、组织
1、具备一张明确的组织机构图
2、无人、办事拖拉、议而不决、决而不行③一长负责制④部门设置 （二分一并：生产、质管分开；采购、销售分开 ）
供→应懂原料、辅料、包装材料、质量标准、设备、精通入库、养库常识
销→应懂药学、医学、公关、心理学、美学、市场营销等
工程部→工程常识
三、中国面临的问题
机构重叠、指责不明确、中层干部薄弱
第三章 硬件（厂房、设备、设施）
一、厂房 中国GMP对厂房要求
1、选址郊区：①空气好②水质好③尘埃少（定风向、上风口、靠水）
2、厂区内的环境：三层、扁平、平整分区：生产区、储存区、生活区
厂区路①物流路②人流路③参观人员通道
环境：落叶、落花粉树木不许种
3、厂房内应有防止动物或昆虫进入的设施
4、厂房内应按工艺流程和洁净级别不同合理布局
5、厂房内墙面墙角（弧形）设计：平整光滑、耐消毒、不脱落、不吸附灰尘
6、夹层设计：减小空间面积
7、洁净厂房的划分（P65）
8、不同厂房的气压、湿度、温度的要求
气压：不同洁净级别的厂房之间大于等于5Pa，洁净厂房与外界之间大于等于10Pa温度：18~26°C
湿度：45%~65%固体55%胶囊、片剂
9、下水道：100级不允许留下水道1万级允许留，要敞开
10、不同洁净厂房之间应有缓冲设施，所用的传送带不得穿墙而过，到缓冲间则停，防止交
叉污染
11、特殊厂房——下风口（抗生素、同位素、有毒药品等）独立厂房
12、中药前提取、制剂要分开
13、储存→素片→自检、备料、取样要求→在线取样→生产条件
14、药品生产级别：无菌产品、非无菌产品
二、设备
1、不同剂型，不同产品的设备均要验证（验证：证明任何程序、生产过程、设备、物料、
活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。）
2、设备的设计、选型、安装应符合生产要求，便于清洗、消毒、保养、维修。
3、凡与药品直接接触的设备表面，均应光滑平整，不吸附、不脱落粉尘。
4、药品生产使用的自动化或程控设备一定要有验证。
5、易产生粉尘的设备应用防尘设施（捕尘）
6、纯水注射用水的设备应定期检查长江水→沙滤→脱色→膜滤（口服；注射）
7、设备的状态标识→红色牌子→不合格、不能用；绿色牌子→已清洁；黄色牌子→待修或待查
8、有使用记录和专人保管
第四章卫生
一、药品污染引起的质量变化
1、物理性状的变化：霉变、变色、沉淀、分层、粘连
2、化学性质的变化：形成气体、发酵
二、有关污染的基本内容
1、掺假药物
2、污染当一个产品中存在不需要的物质时，该产品即受到污染。
（1）空气：尘埃；微生物（无处不在、无时不在、无孔不入）（2）水：硬水；软水
3、表面
①清洗（清洗剂；消毒剂）种类：abc②记录③消毒灭菌：化学消毒法；物理消毒法（湿热法、干热法、紫外照射）
4、人
四、药厂卫生规程应包括的内容
1、养成良好的卫生习惯
①穿着衣服要适当②彻底洗手：a、用流水洗b、不得用固体肥皂c、清洁剂须停留在手上一定时间③有事及时报告
2、严格遵守所有清洗计划和书面卫生教程
3、快速正确地记录所做的工作
4、及时报告可能引起产品污染的改善和厂房
5、应用经过批准的杀虫剂和清洁剂
6、定期检查空气和水系统
7、正确贮存垃圾的生产废料
8、彻底清洗所有的生产设施
五、我国GMP有关卫生规定
1、生产操作区内不得存放非生产物料
2、清洁规程应包括的内容：①清洁方法、程序、间隔时间②使用消毒剂种类、浓度、使用方法③清洁工具的清洁方法、存放地点④清洁程序：先上后下、先拆后洗、先整后零、先物后地
3、工作服要求
六、我国卫生方面需重视的问题
1、原辅料的卫生终端灭菌
2、包装材料
3、成品卫生
第五章软件（文件）
一、软件设计与管理的前提条件软件：生产系统文件的建立
1、设立完善、高效、合理的组织机构
2、关键人员应具备必需的学历和实践经验
3、以书面形式列出所有人员的指责
4、提供系统有效的培训
5、健全质量保证部门，加强QA的参与程度
6、团队合作精神
7、明确奖惩制度
二、软件的设计
1、软件分类①政策性的文件②原料规格③标准操作规程SOP④工艺指令⑤记录
2、软件设计①应制定一份SOP②标题、类型、目的③一份软件通常要包括的内容要素：（a、公司名称及生产厂所在地的名称b、标题和系统编号c、分发记录d、修订原因e、起草人签名审核批准）④软件文字内容准确，不得模棱两可，可操作性强⑤条理清楚，便于应用 ⑥要求填写数据的软件应留足够的空间，数据易划不易擦⑦软件使用的语言通俗易懂，专业词汇应放在附录解释⑧软件起草结束后，应与使用人员充分讨论
三、必备的条件
GBxxxx
2、现场基本文件（①原料标准②生产工艺）
3、物料接收（接收规程SOP；接收记录）
4、取样（方法；数量）
5、规格标准（有效期；失效期；保质期）
6、自检检验报告（自检→保留药品失效期后一年；国检）
7、生产文件（处方；指令；包装）
四、批生产记录
1、产品名称、批量、批号、代码、生产日期
2、加工生产前设备和厂房的清洁状态（批和批之间要清场；种和种之间要彻底清场）
3、每批原料的批号、检验号及最终产量的检验算
4、质控记录和操作人签名
五、标准操作规程SOP（P218）
1、一份SOP应包括6w
why to do作用； what to do动作标准； when to do实施时间； where to do实施地点； who to do 实施对象；how to do如何实施
2、SOP分类：人员、卫生、培训厂房、设备、设施环境监测、消费者投诉
六、软件的验证
a、安装确认→资料系统化、文件化的工作b、运行确认→模拟试验c、性能确认→生产前试运行）②再验证→2年一次的复核③回顾性验证
七、软件管理的一般原则
1、先制定一份软件管理的SOP（确定管理部门→技术部门；管理应有可靠追溯性）
2、生产现场只允许保留现行软件
3、软件应定期检查、复印、修订
八、软件制作
1、软件制作的时间要求
①生产开工前；新产品投产前；新设备安装前②引进新处方或新方法前；处方或生产方法有变更前③组织机构职能变动时④接受GMP认证后和质量审计后⑤软件编制质量改进时
2、起草人的确定：QA、QC
3、软件起草人着手起草软件
首先确定类别（用途）→格式→列出内容要素→按实际操作顺序进行整理→列出工作术语（附录）→给出统一解释→形成初稿→提交有关人讨论→审批
九、软件的审批、发效、保存
十、软件的变更①申请②批准③修订④执行
第六章材料的控制
一、材料的分类：
1、原料
2、辅料、
3、包装材料
4、中间体
5、成品
二、GMP对材料控制①所有材料的购入要有管理制度②购入的材料应符合国家要求和药品生产标准，如是采购进口的原材料，须有口岸的检验报告③购入后按验收标准验收入库④待验、合格、不合格原材料要有各自的货位⑤所有材料购入后，要注意温湿度及其他保存条件 ⑥特殊材料
三、材料采购：
1、采购人员的要求→熟悉材料的性能、规格、生产厂家、国内外供应商的情况
2、材料规格的确定→研发部门+生产部门+QA
3、供应商的确定→生产部门+供应部
门+QA
4、供应、采购、QA及技术部门均应保留有关供应商的材料
四、材料运输
五、材料的仓储→仓库分布图（去包装区→待验区→合格区；不合格区）
六、入库程序：
1、入库→进一批、清一批、及时整理、保持整洁
2、原料和成品进、出库不得同时进行
3、验收（①仓库人员应按运货单、发票、批号、规格、数量等要求验收②详细检查容器的完整性③检验外包装是否完整、破损、霉变等④需冷藏的产品应优先处理）
4、处置：合格→签名、入库；不合格→按合同处理；挂上标识；验收人员签名
5、在库养护阶段①按药品性质分类存放②特殊药品：专人专库、专账、双锁③严格管理标签：专库加锁
6、出库：FIFO原则（先进先出原则）近期先出
第七章生产控制
一、生产控制原则：
1、生产中遵循各种规程和指令，防止出现过大偏差
2、不同产品的操作不得在同一车间内同时进行，除非可以保证没有污染或交叉混淆的危险
3、非药品的生产不得和药品使用同一车间或同一设备
4、生产车间仅限经过批准人员进入
5、生产工作必须由合格人员担任和监督
6、所有操作过程均应及时记录
7、所有的生产材料和容器均应符合药品生产标准
8、中间体应经检查验证合格后才可进入下一生产阶段
9、生产结束后对产量进行核查
10、对易产生粉尘的生产阶段要求使用防尘设施
11、对于 生产使用房间和设备要加以标识
二、生产文件：
1、生产处方
2、加工指令
3、包装指令
4、批生产记录
5、批包装记录
第八章质量控制
一、质量控制的一般原则
1、质量控制：技术控制→质量检验 QC；政策控制→质量管理监督QA
2、QA直接接受厂长或经理的直接领导
3、各厂QA部门应配备足够高素质人员
4、质量流程图：①原辅料采购→②原材料接收、验收、留验→③生产→④产品包装→⑤成品入库留验→⑥产品销售
二QA部门的职责
1、贯彻执行GMP规范，并监督检查执行情况
2、组织实验GMP培训，组织起草，完善生
产管理软件
3、协调组织验证工作，组织内部自检、监督措施的落实情况
4、实施对生产全过程的检查，负责审核批生产记录
5、组织对供户的质量审计，负责质量问题投诉，参与质量改进工作
三、QC部门的职责：
1、所用的分析方法应当验证
2、原始记录和测定结果应交至QA审核签字
3、实验室的管理GLP
4、测定药品的稳定性，以确定药品有效期
四、留样：
1、目的→质量跟踪的依据
2、专人负责
3、留样量→两次检验的量+长期观察的量
4、做好记录
五、产品投诉处理：
1、产品投诉人可以直接向QA投诉或以其他方式最后的较至QA处理
2、QA根据投诉填写投诉单：①投诉号+年号+产品名称 批号②投诉原因、来源③投诉时间、地点
3、QA将投诉单交给生产部门查原因（15~20天内生产主管要给予答复：①原因②采取措施③问题评价）
4、QA负责评估调查过程、结果、补救措施合理性
5、QA部门将投诉处理材料存档
第九章 GMP认证
一、GMP认证申请材料
1、认证的种类：车间认证（生产企业）、品种认证
2、认证材料：①生产企业的生产许可证、卫生许可证、营业执照②药品生产企业生产及管理的自查概况③药品生产企业不同人员的学历情况④药品生产企业的组织机构图⑤药品生
产企业的环境条件、仓储及总平面图⑥药品生产企业的所有品种及剂型表⑦药品生产企业的生产概况及布局图⑧药品生产企业的所有剂型的主要控制点⑨药品生产企业的设备验证情况⑩药品生产企业的质量管理、生产管理文件目录
3、品种认证应附加材料
①该品种连续生产三批的原始记录②该品种 标签、说明书 产品实样③目前国内外对该药的评价
二、GMP认证管理办法
1、GMP检查人员可随机抽取该厂近2年来生产的药品进行检查（①每个车间抽3个样品；每个品种抽3批②流通渠道也同样）
2、进口药品另有规定
3、认证合格企业发给GMP证书（5年效期）期满前三个月提出重新认证符复核要求，每2年有关部门进行复查
三、吊销证书的情况
1、不符合认证标准的
2、发生重大质量事故
3、药品连续抽验不合格
四、GMP认证标准
1、GMP规范
2、中国药典
3、FDA颁发的标准
GLP 药品非临床研究质量管理规范
一、实施的对象和内容
1、对象：所有的实验动物
2、内容：①急性毒性试验 7~15天 LD50表示②慢性毒性试验 （半年6个月）③亚急毒性试验（生理生殖情况）④生殖实验→观察三代⑤依赖性试验⑥抗原性试验→过敏性⑦癌原性试验⑧局部刺激试验（用的身上不长毛的鼠）
二、实施GLP的机构和人员
1、机构：总负责人（申报人）动物管理员
↓↓
设备管理员
实验负责人→QA←↓
供试药品调剂人员
↓↓
分析检验人员资料管理员→资料管理人员
实验实施人（四药）
2、人员：①学历②培训③经验
三、实验的实施
1、总计划书
2、指定实验负责人
3、制作试验计划书 SOP
4、计划书的批准
四、实验的各种记录：设备、人员、动物、实验条件等
五、实验动物的订购和管理
1、动物确定（委托动物饲养中心）
2、动物购入（体重、摄食量、粪便、外观~~）← 筛选
3、检疫→寄生虫、细菌、真菌等
4、预备饲养（分组）
5、实验处理→用药观察
6、各种测试
7、结果分析
六、最终实验报告书的制作
1、要求：真实、公正、客观
2、结构：①标题②姓名、单位、联系办法③绪论④实验材料和方法⑤结果⑥讨论⑦结论⑧摘要⑨引用文献
