艾滋病研究综述
专业：中药资源与开发 姓名：邱国娟 学号：1046019 班级：10460 摘要：随着人们生活水平的提高，人们越来越多的疾病得到了治愈，可是艾滋病一直作为一种至今都无法治愈的疾病困扰着一代又一代的科学专家。本文主要介绍关于艾滋病的发病机制，传播途径，临床表现，流行现状，治疗药物等几方面。 关键词：艾滋病、传播、诊断、治疗
艾滋病，即获得性免疫缺陷综合征，英文名称Acquired Immune Deficiency Syndrome，AIDS。是人类因为感染人类免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus，HIV）后导致免疫缺陷，并发一系列机会性感染及肿瘤，严重者可导致死亡的综合征。目前，艾滋病已成为严重威胁世界人民健康的公共卫生问题。1983年，人类首次发现HIV。目前，艾滋病已经从一种致死性疾病变为一种可控的慢性病。
发生机制：
（一）病毒感染过程 1.原发感染
HIV需借助于易感细胞表面的受体进入细胞，包括第一受体和第二受体。HIV进入人体后，在24—48小时内到达局部淋巴结，约5天左右在外周血中可以检测到病毒成份。继而产生病毒血症，导致急性感染。 2.HIV在人体细胞内的感染过程吸附及穿入：HIV-1感染人体后，选择性的吸附于靶细胞的CD4受体上，在辅助受体的帮助下进入宿主细胞。经环化及整合、转录及翻译、装配、成熟及出芽，形成成熟的病毒颗粒。 3.HIV感染后的三种临床转归
由于机体的免疫系统不能完全清除病毒，形成慢性感染，在临床上可表现为典型进展者、快速进展者和长期不进展者三种转归。
（二）抗HIV免疫反应
抗HIV免疫反应包括特异性免疫和非特异性免疫反应，以特异性免疫反应为主。包括特异性体液免疫和特异性细胞免疫，人体免疫系统主要通过针对HIV蛋白的各种特异性抗体、特异性CD4+ T淋巴细胞免疫反应和CTL直接或分泌各种细胞因子(如肿瘤坏死因子,干扰素等)，抑制病毒复制。
（三）免疫病理
1.CD 4+ T淋巴细胞数量减少
感染HIV后体内CD4+ T淋巴细胞数量不断减少，分为3个阶段：①急性感染期：CD4+ T淋巴细胞数量短期内一过性迅速减少，大多数感染者未经特殊治疗，CD4+ T淋巴细胞数可自行恢复至正常水平或接近正常水平；②无症状感染期：CD4+ T淋巴细胞数量持续缓慢减少，多在800～350/mm3之间，此期持续数月至十数年不等，平均持续约8年左右；③有症状期：CD4+ T淋巴细胞再次较快速的减少，多在350/mm3以下，部分晚期病人降至200/mm3以下，并快速减少。 2.CD4+ T淋巴细胞功能障碍
主要表现为T辅助细胞1(Th1)细胞被T辅助细胞2(Th2)细胞代替、抗原递呈细胞功能受损、白细胞介素-2产生减少和对抗原反应活化能力丧失，使HIV/AIDS病人易发生各种感染。 3.异常免疫激活 HIV感染后，CD4+、CD8+ T淋巴细胞表达CD6
9、CD38和HLA-DR等免疫激活标志物水平异常的升高。异常的免疫激活状况不仅可以衡量血浆病毒载量的变化，还可以预测CD4+ T淋巴细胞减少的速度。 4.免疫重建
指经抗病毒治疗后，上述HIV所引起的免疫异常改变能恢复至正常或接近正常水平，与艾滋病相关的各种机会性感染和肿瘤的发生率下降，艾滋病病人的死亡率和发病率减少。但抗HIV治疗并不能使所有艾滋病病人获得免疫重建，也不能重建抗HIV的CD4+ T淋巴细胞特异性免疫反应，CD8+ T淋巴细胞特异性抗HIV的能力也下降，这意味着病人需长期维持用药.
传播途径
艾滋病病毒感染者虽然外表和正常人一样，但他们的血液、精液、阴道分泌物、皮肤粘膜破损或炎症溃疡的渗出液里都含有大量艾滋病病毒，具有很强的传染性；乳汁也含病毒，有传染性。唾液、泪水、汗液和尿液中也能发现病毒，但含病毒很少，传染性不大。已经证实的艾滋病传染途径主要有三条其核心是通过性传播和血传播，一般的接触并不能传染艾滋病，所以艾滋病患者在生活当中不应受到歧视，如共同进餐、握手等都不会传染艾滋病。 2.1性接触传播
包括同性及异性之间的性接触。肛交、口交有着更大的传染危险。 2.2血液传播
①输入污染了HIV的血液或血液制品；②静脉药瘾者共用受HIV污染的、未消毒的针头及注射器。
③共用其他医疗器械或生活用具（如与感染者共用牙刷、剃刀）也可能经破损处传染，但罕见。
④注射器和针头消毒不彻底或不消毒，特别是儿童预防注射未做到一人一针一管危险更大；口腔科器械、接生器械、外科手术器械、针刺治疗用针消毒不严密或不消毒；理发、美容(如纹眉、穿耳)、纹身等的刀具、针具、浴室的修脚刀不消毒；和他人共用刮脸刀、剃须刀、或共用牙刷；输用未经艾滋病病毒抗体检查的供血者的血或血液制品，以及类似情况下的输骨髓和器官移值；救护流血的伤员时，救护者本身破损的皮肤接触伤员的血液。
2.3母婴传播也称围产期传播，即感染了HIV的母亲在产前、分娩过程中及产后不久将HIV传染给了胎儿或婴儿也可通过胎盘，或分娩时通过产道，也可通过哺乳传染。本病主要通过性接触，尤其是同性恋和静脉注射毒品而传染其次为治疗性输出和注射血液制品，分娩和哺乳也可致成传染。高危人群有：同性恋者、性乱者和有多个性伙伴者、静脉药瘾者、接受输血以及血液制品者、血友病患者、父母是艾滋病病人的儿童。最近认为性病患者，特别是有生殖器溃疡者（如梅毒软下疳、生殖器疱疹）也应列为艾滋病的高危人群。无论是同性、异性、还是两性之间的性接触都会导致艾滋病的传播，艾滋病感染者的精液或阴道分泌物中有大量的病毒，在性活动(包括阴道性交、肛交和口交)时，由于性交部位的摩擦，很容易造成生殖器黏膜的细微破损，这时，病毒就会趁虚而入，进入未感染者的血液中值得一提的是，由于直肠的肠壁较阴道壁更容易破损，所以肛门性交的危险性比阴道性交的危险性更大。血液传播是感染最直接的途径了。输入被病毒污染的血液，使用了被血液污染而又未经严格消毒的注射器、针灸针、拔牙工具，都是十分危险的。另外，如果与艾滋病病毒感染者共用一只未消毒的注射器，也会被留在针头中的病毒所感染。如果母亲是艾滋病感染者，那么她很有可能会在怀孕、分娩过程或是通过母乳喂养使她的孩子受到感染。 临床表现
艾滋病的临床症状多种多样，一般初期的开始症状像伤风、流感，现为全身疲劳无力，食欲减退，发热，体重减少 随着病情。的加重,症状日渐增多，如皮肤、黏膜出现白色念球菌感染，单纯疱疹 带状疱疹紫斑 血肿, 血疱, 滞血斑等，皮肤容易损伤，伤后出血不止等；以后渐渐侵犯内脏器官，不断出现原因不明的持续性发热，可长达 3 4个月；还可出现咳嗽 气短 持续性腹泻便血 肝脾肿大 并发恶性肿瘤,呼吸困难等 由于症状复杂多变，每个患者并非上述所有症状全都出现，一般常见 2种的症状按受损器官来说，侵犯肺部时常出现呼吸困难 胸痛 咳嗽等；如侵犯胃肠可引起持续性腹泻 腹痛、消瘦无力等；如侵犯血管而引起血管性血栓性心内膜炎，血小板减少性脑出血等。
一般症状 持续发热 虚弱、盗汗 全身浅表淋巴结肿大，体重、下降在 3 个月之内可10%，最多可降低 40%，病人消瘦明显。呼吸道症状 长期咳嗽 胸、痛 呼吸困难 严重时痰中带血，消化道症状 食欲下降厌、食恶心,呕吐 腹泻，严重时可便血通常用于治疗消化道感染的药物对这种腹泻无效神经系统症状 头晕 头痛 反应迟钝 智力减退 精神异常 抽风 偏瘫 痴呆等，皮肤和黏膜损害 弥漫性丘疹 带状疱疹，口腔和咽部黏膜炎症及溃烂。肿瘤可出现多种恶性肿瘤，位于体表的卡波希氏肉瘤可见红色或紫红色的斑疹 丘疹和、浸润性肿块。发病以青壮年较多，发病 沟淋巴结肿大更明显 淋巴结直。年龄 80%在 18 45岁，即性生活 径 1 cm，质地坚实，可活动，无较活跃的年龄段 疼痛在感染艾滋病后往往患有 并发恶性肿瘤，如卡波希一些罕见的疾病，如肺孢子虫肺 氏肉瘤 淋巴瘤等恶性肿瘤等炎 弓形体病 非典型性分枝杆菌 中枢神经系统症状 约与真菌感染等 30%艾滋病例出现此症状，出现持续广泛性全身淋巴结 头痛 意识障碍 痴呆 抽搐等，常肿大，特别是颈部 腋窝和腹股 导致严重后果。 流行现状
全球各地区的艾滋病流行趋势全球艾滋病流行趋势因地区而异。在撒哈拉以南非洲地区 艾滋病的流行基本趋于稳定 尽管感染率仍居高不下 , 尤其是在南非。另外 , 越来越多国家的成人感染率也趋于下降。就整个地区而言抗艾滋病药物研究现状成年男女的艾滋病感染率明显不成比例 , 尤其是青年群体 , 孕妇的感染率也有所下降 , 这表明新增感染的速度也正在减缓。在亚洲 , 柬埔寨、缅甸和泰国的艾滋病感染率呈下降趋势 , 但在印度尼西亚尤其是巴布亚省、越南、巴基斯坦、阿富汗等国却迅速蔓延。在人口众多的国家 , 如孟加拉国、中国和印度 , 艾滋病蔓延速度虽然不快 , 但也有稳步的增长趋势。在中亚和东欧 前苏联加盟共和国 , 艾滋病感染人数持续增高 , 流行持续增强。加勒比地区大部分国家的艾滋病流行己趋于稳定。过去十年 , 拉丁美洲的艾滋病流行的整体水平变化不大。在北美 ,近年来的年度新增艾滋病人数趋于相对稳定。但由于抗逆转录病毒疗法可以延长患者寿命 , 所以患者人数正在增加。在西欧 , 年度新增病例和患者人数都在增加。在中东和北非 , 除了苏丹以外 , 该地区其他国家的艾滋病流行强度相对较小。大洋州除巴布亚新几内亚外的大多数区域的艾滋病流行强度较小。 抗艾滋病药物
国外批准上市的药物
2000年至今 ,有 9个新药首次批准进入临床使用 ,分别介绍如下。 1.1 Kaletra [ lopinavir (1)和 ritonavir (2) ] 由雅培公司开发的 Kaletra是 HIV蛋白酶抑制剂的复方制剂 ,于 2000年 9月由 FDA批准与逆转录酶抑制剂药物联合用于治疗 HIV感染 ,本复方制剂有胶囊和口服液两种剂型 ,胶囊每粒含lopinavir133mg和 ritonavir33mg,口服液每毫升含 lopinavir 80mg和 ritonavir 20mg。
体外试验表明 ,该复方制剂的 ED 比单用 低50 ritonavir 10倍。体内试验表明 ,HIV患者口服 lopinavir400mg和 ritonavir100mg,一日两次 ,3～4周后 , ritonavir的 cmax为9.6μg/mL, tmax为 4h, t1/2为 5～6h, ritonavir抑制 lopinavir通过细胞色素P450CVP3A代谢 ,使 ritonavir的 AUC增加 100多倍 ,复方制剂中的抗 HIV活性主要来自 ritonavir。该药目前已经成为 HAART治疗方案中处方量最大的蛋白酶抑制剂类复方制剂 ,与抗逆转录病毒药物联用 ,一日两次 ,每次胶囊 3粒或者口服液 5毫升 ,与食物同用 ,不良反应较轻 ,耐受性较好 ,常见不良反应有头痛 ,腹痛 ,恶心 ,呕吐 ,腹泻 ,虚弱 ,转氨酶升高 ,高血糖 ,脂肪代谢异常 ,脂肪再分布等 ,偶见血友病患者出血的可能性增加的现象。该药市场潜力巨大。 1.2 Trizivir [ lamirudine (3) , zidorudine (4)和 abacavir sul2fate (5) ] 由葛兰素史克公司开发的 Trizivir于 2000年 11月由FDA批准上市 ,剂型为片剂 ,含 lamirudine150mg,zidorudine300mg,abacavir 300mg。
体外试验表明 ,复方中的三个组分具有协同作用 ,合并用药并不增加其细胞毒性也不改变药动学参数。成人 HIV感染者口服一日两次 ,一次一片 ,单药的不良反应不增加复方的不良反应 ,2001年在澳大利亚、西班牙等国家上市 ,2002年在中国香港上市 ,2002年的全球市场销售额达到 4.73亿美元 ,但是美国 AIDS健康基金会认为该药的病毒学效率差 ,已经计划向 FDA提出从美国市场撤消该药的请求。
1.3 Vilead (tenofovir, disoproxil, fumarate, 6) 由 Gilead公司开发的 Vilead是核苷类逆转录酶抑制剂 ,2001年 10月由 FDA批准上市 ,剂型为片剂 ,每片 300mg,与其他抗逆转录酶药物联合用于治疗 HIV感染。该药为核苷类逆转录酶抑制剂 tenofovir的酯类前药 ,它提高了 tenofovir的口服吸收性和细胞对药物的摄取 ,从而提高了该药的口服生物利用度。体外试验表明 ,该药为 HIV逆转录酶竞争性抑制剂和 DNA末端终止剂。体内试验表明 ,Vilead迅速水解为 tenofovir,然后在激酶的作用下转化为tenofovir的二磷酸化活性代谢物 ,这种代谢物可以通过竞争性抑制 HIV逆转录酶进入病毒 DNA,终止 DNA链的延长HIV感染者口服 Vilead 300mg/d,连用 28d, cmax为 326μg/mL,稳态 AUC为 3020ng·h/mL, 为 14.4h,药物主要通过肾小球和肾小管排泄。该药口服 ,一日一次 ,一次一片 ,已经成为HAART疗法的药物组分之一 ,常见不良反应为恶心 ,呕吐 ,腹泻 ,头痛 ,腹痛 ,虚弱 ,食欲不振等 ,与其他抗逆转录酶药物联用可能会出现罕见的肝脂肪变性和乳酸性酸中毒 ,严重的可危及生命 ,本产品市场前景良好 ,预计市场潜力约 8亿美元左右 ,但是 FDA最近向生产厂家发出警告 ,提醒其要重视该药物的潜在的不良反应的危险性 ,不应该将该药称为“奇 迹药物 ”进行不实的宣传。
1.4 Reyataz (atazanavirv sulfate, 7) 由施贵宝公司开发的 Reyataz是氮杂多肽类 HIV蛋白酶抑制剂 , 2003年 6月由 FDA批准上市与逆转录酶抑制剂联用治疗 HIV感染 ,剂型为胶囊 ,规格分别有每粒 100, 150,200mg。
该药可以选择性抑制病毒特异的 Gap和 Gap2Pol多聚蛋白 ,从而阻止成熟病毒颗粒的形成。体外试验表明 ,该药对奈韦拉平、阿巴卡韦等药物具有拮抗作用 ,与其他蛋白酶抑制剂以及去羟肌苷 ,拉米夫定等联用有加成作用而且不增加细胞毒性。体内试验表明 ,HIV感染者口服该药 400mg,一日一次 ,连用 29d,稳态 cmax为 1.92～5.38μg/mL, tmax为 2h, t1/2为 6.5h,AUC为 2.1～42.5μg·h/mL,成人 HIV感染者口服该药 400mg,一日一次 ,与其他抗逆转录酶药物联用治疗 ,耐受性较好 ,常见不良反应为轻度至中度的恶心 ,头痛 ,腹泻 ,皮疹等。
5 Fuzeon (enfuvirtide, 8) 由罗氏公司开发的 Fuzeon是 HIV融合抑制剂 ,2003年月由FDA批准上市 ,用于经 HAART治疗无效或者耐药的HIV感染者 ,剂型为皮下注射剂 ,每瓶装 90mg。该药通过与HIV病毒糖蛋白 gp41亚单位的结合使病毒与细胞膜融合所需要的构象改变 ,从而阻断病毒进入宿主细胞。该药是第一个通过这种新机制上市的抗 HIV感染的多肽类药物。体外试验表明 ,该药对齐多夫定、拉米夫定、印地那韦等各种抗逆转录病毒的药物具有协同或者加成的作用 ,对这些药物产生耐药的临床分离株没有交叉耐药性。体内试验表明 ,对 HI感染者单次皮下注射 90mg,平均 cmax为 4.4～7.4μg/mLAUC为 43.7～67.9μg·h/mL, tmax为 8h,该药代谢为氨基酸在体内循环 , t1/2为 3.2～4.4h,该药用于成人以及 16岁以上儿童 ,皮下注射 90mg,一日两次 ,与抗逆转录病毒药物联用常见不良反应为注射部位疼痛 ,硬结 ,红斑 ,结节 ,囊肿 ,瘙痒等 ,大约有 9%有局部反应的患者应该止痛或者限制活动。 6 Emtriva (emtricitabine, 9) 由 Gilead公司开发的 Emtriva是核苷类逆转录酶抑制剂 ,2003年 7月由 FDA批准上市 ,与其它抗逆转录酶药物联用治疗 HIV感染 ,剂型为胶囊 ,每粒 200mg。Emtriva是拉米夫定的 52氟取代衍生物 ,作用机制和抗病毒谱与拉米夫定相当。体外试验表明 ,该药对于各种抗逆转录病毒药物有加成或者协同作用。体内试验表明 ,HIV感染者口服一日 25～400mg,连用 10～14 d,稳态 cmax为 1.1～2.5 h/mL,给药 24h的 AUC为 6.9～13.1 g·h/mL,平均口服生物利用度为 93%。成人 HIV感染者与其他抗逆转录病毒药物联用 ,口服 200mg,一日一次 ,常见不良反应为轻度至中毒的恶心 ,头痛 ,腹泻 ,皮疹等 ,与其他抗逆转录病毒药物联用时个别患者出现乳酸性酸中毒或伴有脂肪变性的肝肿大。该药的耐药性的产生是由于逆转录酶基因密码子 184 位的蛋氨酸被缬氨酸或者异亮氨酸取代 ,其耐药株与多种抗逆转录病毒药物有交叉耐药性。
7 Lexiva (fosamprenavir calcium,10) 由葛兰素史克公司开发的 Lexiva是 HIV蛋白酶抑制剂amprenavir的前药 ,2003年 10月由 FDA批准上市 ,用于与其他抗逆转录酶药物连用治疗 HIV感染 ,剂型为片剂 ,每片700mg。
该药在体外没有活性 ,口服后在体内经胃上皮细胞磷酸酯的作用转化为 amprenavir。体内试验表明 , HIV感染者口1400 mg,一日一次 ,平均 tmax为 2.5h,一日两次 ,平均 tma1.3h,AUC为 33.0μg·h/mL,多次服药或同时服用其他蛋白酶抑制剂可以改变药动学参数。成人 HIV感染者与他抗逆转录病毒药物联用 ,口服本品 1 400mg,一日一次见不良反应为中度至重度恶心 ,呕吐 ,腹泻 ,头痛和皮疹。 1.8 Epzicom [abacavir sulfate (5)和 lamirudine (3) ] 由葛兰素史克公司开发的 Epzicom于 2004年 8月FDA批准上市 ,剂型为包膜片剂 ,每片含 abacavir 600lamirudine 300mg。体内实验证明 ,服用 Epzicom与单独服用 abacavirlamirudine相比 ,通过 AUC以及 Cmax参数可以看出 ,药物吸收范围没有明显的变化。患者接受本品治疗时需要同接受其它类型的抗逆转录病毒药物的治疗并且不要和其核苷类 /核苷酸类抗逆转录酶抑制剂一起使用。据目前知 , abacavir和 lamirudine与蛋白酶抑制剂及非核苷类逆转酶抑制剂均没有药动学相互作用 ,因此 Epzicom可以和以两类药物联合使用。本药物适用于对 abacavir以及 NRTI叉抗药的经受过其他药物治疗的 HIV21感染的患者 ,饭前用与饭后服用均可 ,一日一次 ,但肝肾功能障碍者慎用abacavir超敏者禁用 ,一旦发生过敏反应应该立即停药 ,并宜再次服用。常见的不良反应还有胰腺炎 , GGT升高 ,身脂肪再分布 ,虚弱 ,发烧 ,皮疹 ,腹泻等单独服用abacavilamirudine时常见的不良反应。主要面向发展中国家销售
1.9 Truvada [ tenofovir disoproxil fumarate(6)和 emtricita(9) ] 由 Gilead公司开发的 Truvada于 2004年 8月由 FDA准上市 ,剂型为片剂 ,每片含 tenofovir disoproxil fuma300mg和 emtricitabine 200mg,一日一次。该药能够减少体的病毒量 ,并增加能够攻击艾滋病毒的细胞数量 ,与其他类抗逆转录病毒药物 (如非核苷类逆转录酶抑制剂或蛋白抑制剂 )一起联合治疗 HIV21感染成年患者。EpzicomTruvada都有助于简化治疗艾滋病病毒感染的疗程 ,适用“总统艾滋病救援紧急计划 ”(PEPFAR)的治疗项目。
参考文献：
1) 艾滋病的临床表现及发病特点 苏晓婷 中国疾病预防控制中心病毒所 《中国社区医师》2010年第5版
2) 抗艾滋病药物的研究进展 毕毅 中国药科大学药物化学教研室中国现代应用药学杂志 2005年 12月第 22卷第 6期
3) 全球艾滋病的流行现状及发展趋势 史灵梅 肖武 福建国际旅行卫生保健中心 旅行医学科学2009年6月第15卷第2期 4) 艾滋病概述 郭玥 中国健康教育中心 中国社区医师 201年第4版
